改造分子開關阻止腫瘤轉移

中西醫結合/現代醫藥

文/鄧靖宇(天津醫科大學腫瘤醫院)《科學報告》雜誌上發表的一篇文章稱,加拿大卡爾加里大學生物科學系的研究人員發現L-絲束蛋白(L-plastin)中一種被稱為鈣結合蛋白的「分子開關」,能夠在腫瘤轉移中起重要作用。通過解除L-絲束蛋白中分子開關的控制,就能夠阻止侵入的癌細胞發揮功能。這讓一直在努力對抗腫瘤轉移的人們看到了新的希望。惡性腫瘤給國民健康水準的提高帶來巨大負擔。惡性腫瘤可導致梗阻、出血或穿孔等,會直接導致患者死亡。但更為常見的是惡性腫瘤發生轉移後,導致全身多臟器功能受損或功能障礙而促使患者死亡。目前,根治性局部治療(根治性手術和根治性放療)能夠使得部分實體惡性腫瘤患者治療效果得到提高,生存時間隨之獲得延長。對於大多早期癌症患者而言,局部根治性治療可以達到治癒。而大多進展期惡性腫瘤患者和少數早期惡性腫瘤患者卻因為轉移病灶出現,使得生存期十分有限。既往不少研究認為惡性腫瘤應視為基因性疾病,但大多數惡性腫瘤患者並非在疾病全程中發生基因突變,且遺傳型腫瘤的發生率所占比例仍遠低於散發型。因此,對於多種未知是否存有關鍵「管家基因」的惡性腫瘤而言,單純依靠基因突變難以揭示疾病病程變化。其次,對於惡性腫瘤實為全身性疾病的觀點近年來也受到不同程度的質疑。早期惡性腫瘤患者根治性治療後生存率高,且不少早期患者達到治癒是無法用全身性疾病解釋的。因此,惡性腫瘤的發生和發展必定是一個動態性擴展的過程,且病程越晚越難以獲得較好的治療效果。而在惡性腫瘤擴展的過程中,腫瘤細胞必須遵循由原發灶脫離,隨後侵犯鄰近組織進入血管、淋巴管及神經鞘膜等,最終轉移至遠處部位。當然,在以上擴散過程中部分腫瘤細胞會自我調控,包括分泌相關的生物因數改變腫瘤細胞的侵襲能力和增加轉移發生的潛在途徑(新生血管或淋巴管)。腫瘤細胞的運動能力增強是腫瘤擴散最初的必要條件之一,使腫瘤細胞有能力離開原發灶向周圍鄰近組織、血管、淋巴管等結構趨向性運動,為遠處轉移的發生奠定了基礎。最近,加拿大卡爾加里大學生物科學系的研究人員發現L-絲束蛋白(L-plastin)中一種被稱為鈣結合蛋白的分子開關能夠在腫瘤轉移中起重要作用。該分子實際上是一種鈣控肌動蛋白集束,能夠重構惡性腫瘤細胞的肌動蛋白細胞骨架,促進了腫瘤細胞運動並可擴散到整個身體。利用磁共振波譜分析方法,加拿大的研究團隊分析了L-絲束蛋白的三維結構,最終發現分子開關。當腫瘤細胞開始轉移並形成觸鬚時,肌動蛋白集束作用允許癌細胞來回走動並擴散到整個身體。利用一種抑制劑,研究團隊阻止分子開關,使肌動蛋白集束的調節功能被阻止。通過修改L-絲束蛋白來移除這個開關之後,這個蛋白不能再正常發揮功能。研究表明癌細胞在到達別的地方並給病人帶來問題之前,它們必須獲得運動的能力。因此,能阻止它們獲得運動的能力,就可以阻止它們擴散。這個發現有可能為治療癌症提供新途徑,可以讓人們從一個完全不同的角度來看待癌症治療,將注意力放在阻止癌細胞的轉移上,而不是放在攻擊已經成型的實體腫瘤上。這是與目前腫瘤學家和外科醫生所做處理完全不同的一種方式。__

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中西醫結合/現代醫藥
遊戲成癮背後是對認同的渴望

文/宋瓊芳喬穎

  近日,世界衛生組織(WHO)國際疾病分類(ICD-11)精神與行為障礙章節國際顧問團暨現場研究協調小組會議在上海舉行。此次會議確定,遊戲使用障礙首次被納入國際疾病分類之中,成為行為成癮中的一種。那麼,什麼是遊戲使用障礙?患上這種疾病的心理根源是什麼?

  據趙敏介紹,國際診斷分類(ICD)是WHO發佈的疾病分類手冊,其中精神與行為障礙章節屬於第5章,現行版本是1992年發佈的第10版。WHO對其進行修訂,以便在2018年投入使用新版本「ICD-11」。

  上海市精神衛生中心作為WHO在中國唯一指定的現場研究中心點,負責中國ICD-11精神及行為障礙章節的現場研究,即驗證ICD-11診斷指南的臨床有效性、適用性及一致性。此次修訂的國際精神疾病診斷標準,將「物質使用與成癮行為障礙」歸為一章。其中,物質使用,包含咖啡成癮、毒品成癮等;而成癮行為,包含賭博障礙,以及遊戲使用障礙等。遊戲使用障礙是此次新納入的一條。

失控造成危害是遊戲成癮診斷標準

  「我們一直習慣說「網路成癮」,其實這種說法不準確。網路成癮的範圍太寬泛,我們每個人每一天幾乎都離不開網路,工作、學習、生活、娛樂等,都需要互聯網。我們通常所說的「網路成癮」,常特指遊戲成癮。」趙敏說。

  近年來,網路遊戲呈現蔓延之勢,一方面是家長、學校將其視為洪水猛獸;另一方面是社會上「戒斷」、「電療」、「軍事化管理」等匪夷所思的錯誤療法層出不窮,非但不能解決問題,反而加重身心摧殘。

  在趙敏看來,遊戲本身沒有錯,作為一種娛樂活動,其屬性是「中立」的。從心理學角度而言,遊戲是兒童學習新事物的一種方法,在對孩子的教育中,各種益智遊戲也是最早的啟蒙。孩子通過遊戲不斷練習推理和歸納的思維方式,也在含有人際互動的遊戲中學習成人的社會活動。網路遊戲的設計,也是基於心理學機制的應用,例如很多網路遊戲中的合作與競爭,就是個體應對社會化的考驗。

   「但是,如果使用不當、過度使用,就會出現問題,成為一種使用障礙。」趙敏說,近年來,對於遊戲使用障礙是否為精神疾病的爭論一直沒有停止。美國的《精神障礙診斷與統計手冊(第5版)》(DSM-5),作為最新一版,也只是把遊戲使用障礙納入「值得關注的問題」,而並非正式列入疾病範疇。

   「越來越多研究發現,遊戲使用障礙等行為成癮與具有臨床診斷標準的物質成癮,兩者有特徵的交集。例如,它們都有高危因素—個體因素如性別,精神病理因素如注意缺陷多動障礙、抑鬱、焦慮和衝動,以及社會互動因素如家庭環境、社交焦慮等。此外,研究發現,遊戲成癮者的腦結構、回路等發生改變,這與吸毒成癮者的情況非常類似。此次修訂的新版草案中明確納入遊戲使用障礙,將其作為一種精神疾病來研究,並且制訂診斷標準。」趙敏說。

  那麼,如何診斷遊戲使用障礙呢?趙敏介紹,主要看是否符合兩條:

  「第一,失控—無法控制自己,只想不停玩網路遊戲;第二,造成危害—已經影響學習、工作、生活、人際關係等,比如不吃飯、不上學、不對外交往。如果這樣的症狀持續1年以上,就可以界定為遊戲使用障礙。

  如果不治療,會導致嚴重的精神障礙,產生幻覺、親情淡漠、生活無規律,對自己和家人的身心都會造成嚴重傷害。通過及早識別患病人群,有助於及早進行專業干預,進行科學治療。」

成癮性疾病患病人群中,男性多於女性

  臨床發現,中學生、大學生是遊戲使用障礙的主要群體,其中又以男生居多。「事實上,不止遊戲使用障礙,在賭博、吸毒等其他成癮性疾病的群體中,同樣可以發現一個特點:男性多於女性。」趙敏說, 「為什麼?我們還是用網路遊戲來說明。網路遊戲設計者的研究對象是人性,遊戲中處處可見心理學效應:即刻、無預期獎賞,都會讓人產生滿足感,強大的正向回饋機制—不斷給予玩家通關獎勵,加上虛擬環境營造「白日夢」,讓新奇感與成就感交織,使年輕群體尤其是男性群體易於沉迷。」

  沉迷其中,不覺忘我—這在心理學上也有一個對應的術語: 「心流狀態」。「當你在做一件很喜歡的事情時,可能會經歷一種獨特體驗:在這個過程中全神貫注而自我過濾掉所有不相關的知覺,在高度精神享受中全情投入,這就是為什麼很多人感慨:快樂的時光總是那麼短暫,而痛苦的光陰卻總是那麼漫長。」

  趙敏解釋, 「「心流狀態」可以讓人爆發出驚人的創造力,很多藝術家會在工作中達到這種忘我狀態。但另一方面,它也會讓人「上癮」—這是遊戲功能開發的基礎,通過精心設計的任務挑戰與能力技巧,在步步進階的過程中,讓人獲得一種操控的滿足感與實現自我的喜悅感。」

  當然,並非人人玩遊戲都會上癮。「當一個人無法在現實生活中獲得這種滿足感與喜悅感,他就會通過其他途徑來尋找。網路遊戲能帶來一種精神補償,而男性比女性更渴望這種補償。」

  趙敏說, 「女性更容易通過多種管道來宣洩情感,也更懂得變通,及時調整目標與自我預期,而男性所承受的各種社會壓力更大,他們對自我的期待值較高,但自我排解方式較少,當他們發現自己總是無法掌控日常學習或工作的客觀條件,就容易將遊戲、賭博等作為唯一的行為應對方式,從中獲得主動權,彌補巨大的心理落差與心理缺失。」

  如果再進一步尋找心理原因,還會發現,沉迷遊戲的男性,大多性格軟弱、缺乏自信、不善於人際交往,較為孤僻、膽怯。「每個人都渴望被認同、被接納,渴望與外界尋求一種「聯繫」,現實生活中,如果一個人缺乏這種能力,就會本能感到痛苦和孤獨,而當他獲得虛擬世界的「成功」與網路玩家的‘尊重’,也就更加不願意回到現實世界中,從而形成惡性循環。」趙敏說。

  因此,對於此類成癮性疾病的心理治療,提倡「綜合化+個體化」,即根據每個人的不同情況、不同誘因進行分析,找出發病機制與背後原因,幫助患者調整自我認知。同時,患者更需要來自醫生、家人、朋友乃至整個社會的幫助與鼓勵,才能重新面對自己,面對現實世界。

「任何心理問題的背後,折射出的都是家庭問題乃至社會問題。」在趙敏看來,遊戲使用障礙雖然只是成癮性疾病的一種,但它被納入精神疾病範疇,卻是一個信號, 「我們的節奏越來越快,壓力也越來越大,在城鎮化、老齡化趨勢下,精神疾患在疾病總負擔的排名中已超過心腦血管、呼吸系統及惡性腫瘤等疾患,居於首位。我們應當警醒:在謀求發展的同時,更應關注心理健康。」__

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肺康復 可為心血管病踩煞車

文/陳桂英

肺康復概念在不斷更新

  2013年,美國胸科學會和歐洲呼吸學會更新了肺康復概念,即肺康復是在個體化治療之後進行的,基於患者全面評估結果的一種綜合幹預措施,其包括但不限於運動鍛煉、健康教育和行為幹預,旨在改善慢性呼吸疾病病人的生理和心理狀態,以提升立足于健康行為的長期依從性。肺康復主要針對慢性呼吸系統疾病和繼發性呼吸功能障礙,如神經-肌肉疾病、心功能不全、精神心理異常等。肺康復著眼於呼吸障礙,只要患者存在呼吸困難、運動耐力減退和活動受限,就是肺康復的適應證。

  一個不爭的事實是,心臟與肺臟緊密相連,構成心肺單元,是氧氣運輸途徑的中心組成部分。有國際權威學者指出, 「心臟病學家和呼吸病學家不是把注意力集中于左心室,就是把注意力集中於肺泡,這種局限性不能恰當地理解和較全面地觀察心肺單元。」同樣,國外呼吸病學家也認為, 「單獨給心或肺增加負荷是不可能的,所有的運動均需要心臟功能和肺臟功能相協調,以及周圍循環和肺循環的協調作用。」陳桂英打比喻說,心肺兩個臟器作為影響機體氧供的核心器官,一直在共同劃動生命的「雙槳」。若有偏頗,勢必使機體出問題。故單獨糾正心臟功能,不能完全解決病患的耗氧需求。而如果讓心肺康復「強強聯手」,則可以整體提升患者的心肺功能,緩解症狀,改善長期預後。

發病機制兩者相互牽連

  心功能不全時心輸出量下降,機體供氧不足,無氧代謝增加,會殃及肺功能。並且心力衰竭時,亦存在肺順應性下降。心血管病病人發生心功能不全時,會出現呼吸用力、加快等呼吸肌代償表現。長期呼吸肌做功負擔重,同時伴神經內分泌系統亢進及全身氧耗量大,易使呼吸肌疲勞,加重原發病,致使心臟負荷愈發沉重。臨床上,呼吸肌疲勞是難治性心力衰竭的誘因之一,增加死亡率,使心功能不全患者治療複雜化。若此時給予肺康復,將顯著改善患者呼吸肌疲勞,緩解症狀,有助於為心血管病「踩煞車」。

  心功能的改變可影響肺功能,反之亦然。早在20世紀60年代,國際專家就發現肺活量降低是缺血性心臟病預後不良的危險因素之一。隨後大量研究顯示,肺功能可作為冠心病預後的預測因數,獨立於其他冠心病危險因素。同時,心力衰竭風險與高血壓病人血壓及肺功能均存在負相關,如用力肺活量與心力衰竭的發生存在極顯著相關性。其原因除心肺疾病存在一定的混雜因素,如吸煙、年齡、肥胖、高血壓、高血脂和2型糖尿病等現象外,肺功能損傷也會加重心肌缺血,引起血管收縮,長期亦能導致管壁重建,帶來不良後果。

心肺耐力是臨床評估新星

  目前,學術同仁越來越認識到,心肺功能是一個整體。心肺耐力,又稱心肺適能,就是近年來新出現的反映心肺功能的綜合指標。大量研究表明,心肺耐力與心血管病發生、預後及全因死亡率相關。心肺耐力不僅是已知心血管病危險因素,而且加入了心肺耐力的傳統危險因素,更是顯著影響了不良事件危險因素的重新分類。心肺耐力的個體差異一半歸因於遺傳因素,這對心肺耐力的影響與其他心血管病危險因素相似,如胰島素、脂蛋白、血壓、高敏C反應蛋白等。國際學者建議將心肺耐力作為第五生命體征,可見其重要性。現階段,評價心肺耐力的心肺運動試驗已在心肺康復中廣泛應用。

臨床治療心肺都應兼顧

  呼吸系統和心血管系統在生理、病理上相互依賴,關係密切;心臟康復和肺康復並不矛盾,在治療相關疾病時需要注意兼顧。心血管病醫生在臨床中會遇到很多問題,如患者病情較重,無法耐受主動訓練和劇烈的被動訓練,這就需要結合肺康復的體位元管理,即根據對每個病人氧轉運受損因素分析後,制定治療性體位處方。當患者有痰咳不出時,也許要借用肺康復中的氣道廓清術和主動輔助咳嗽術。氣道廓清術可通過運動治療、體位引流、叩擊、徒手過度通氣、主動循環呼吸術、自主引流、肺內叩擊通氣、高頻胸壁震盪等多種方法促進患者痰液的排出。

  同樣,在心血管疾病診治中,最常遇到的問題還是病人主訴胸悶、氣短,給予心臟用藥及心臟康復後,原有症狀仍未減輕或消除。這與患者呼吸肌功能和肺功能脫不了幹係,治療必須考慮和結合肺康復,主要包括通氣模式和呼吸策略的促進,以及呼吸肌的訓練。呼吸肌訓練包括吸氣肌抗阻力訓練和呼吸肌耐力訓練。近年來很多研究證實,呼吸肌訓練有利於改善心血管病人預後,尤其有益於心力衰竭患者。在高血壓病的治療中,呼吸肌訓練可降低病人收縮壓及舒張壓,增強副交感神經調控,而減弱交感神經調控,但有關機制尚需進一步研究。(衣曉峰整理)__ 

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口腔菌群影響糖尿 病患者頜骨健康

《細胞》(Cell)子刊《細胞宿主微生物》曾刊登了北京大學口腔醫院口腔頜面外科研究人員題為《糖尿病增加IL-17表達並增強口腔菌群的致病性》的研究成果,該研究揭示了口腔菌群是導致糖尿病口腔併發症的一個重要途徑。

  該研究由北京大學、美國賓夕法尼亞大學等大學的研究者們共同完成。北京大學口腔醫院口腔頜面外科張益教授課題組研究人員肖鍔醫師為該研究論文第一作者,賓夕法尼亞大學牙學院副院長Dana.T. Graves為責任作者,四川大學華西口腔醫院種植科伍穎穎也承擔了大量研究工作。

  糖尿病作為影響人類健康的主要慢性疾病之一,近年來患病率逐漸升高。在糖尿病的併發症中,口腔相關併發症不容忽視,主要表現為牙槽骨丟失,進而導致牙齒脫落等。

  張益教授課題組長期從事骨代謝和幹細胞相關研究,曾發現了創傷性關節強直中的強直幹細胞,以及幹細胞感受機械力刺激的機制,相關研究先後發表於Journal of Dental Research和Stem Cells。Graves教授課題組長期從事糖尿病口腔併發症的研究,先後於Diabetes、Journal of Cell Biology等雜誌報導了糖尿病影響頜骨代謝和軟組織創傷癒合的機制。口腔頜面外科肖鍔醫師2013年受邀赴美參與該課題研究,通過Illumina 2代測序技術對糖尿病環境中的口腔菌群及其對頜骨的影響進行了深入研究。

  研究發現,口腔菌群是糖尿病導致其併發症的一個重要途徑;當口腔黏膜局部注射炎症因數IL-17的抗體後,糖尿病口腔菌群可導致頜骨丟失減少。

  在以往的研究中,大多側重於糖尿病對機體自身因素的影響。而該論文揭露了糖尿病除對機體產生直接影響之外,還可以導致口腔菌群的致病性增加,從而影響頜骨健康。該項研究更新了人們對於糖尿病併發症的認識,使人們認識到與生俱來的口腔菌群對於維護口腔健康尤其是頜骨健康的重要性。

  研究還發現了IL-17抗體可以有效改善糖尿病對於口腔菌群的破壞,為糖尿病患者頜骨丟失的預防和治療提供了新的思路和途徑,為進一步降低糖尿病患者發生此類口腔併發症的風險,保障糖尿病患者的口腔健康和生活品質提供幫助。