改造分子開關阻止腫瘤轉移

中西醫結合/現代醫藥

文/鄧靖宇(天津醫科大學腫瘤醫院)《科學報告》雜誌上發表的一篇文章稱,加拿大卡爾加里大學生物科學系的研究人員發現L-絲束蛋白(L-plastin)中一種被稱為鈣結合蛋白的「分子開關」,能夠在腫瘤轉移中起重要作用。通過解除L-絲束蛋白中分子開關的控制,就能夠阻止侵入的癌細胞發揮功能。這讓一直在努力對抗腫瘤轉移的人們看到了新的希望。惡性腫瘤給國民健康水準的提高帶來巨大負擔。惡性腫瘤可導致梗阻、出血或穿孔等,會直接導致患者死亡。但更為常見的是惡性腫瘤發生轉移後,導致全身多臟器功能受損或功能障礙而促使患者死亡。目前,根治性局部治療(根治性手術和根治性放療)能夠使得部分實體惡性腫瘤患者治療效果得到提高,生存時間隨之獲得延長。對於大多早期癌症患者而言,局部根治性治療可以達到治癒。而大多進展期惡性腫瘤患者和少數早期惡性腫瘤患者卻因為轉移病灶出現,使得生存期十分有限。既往不少研究認為惡性腫瘤應視為基因性疾病,但大多數惡性腫瘤患者並非在疾病全程中發生基因突變,且遺傳型腫瘤的發生率所占比例仍遠低於散發型。因此,對於多種未知是否存有關鍵「管家基因」的惡性腫瘤而言,單純依靠基因突變難以揭示疾病病程變化。其次,對於惡性腫瘤實為全身性疾病的觀點近年來也受到不同程度的質疑。早期惡性腫瘤患者根治性治療後生存率高,且不少早期患者達到治癒是無法用全身性疾病解釋的。因此,惡性腫瘤的發生和發展必定是一個動態性擴展的過程,且病程越晚越難以獲得較好的治療效果。而在惡性腫瘤擴展的過程中,腫瘤細胞必須遵循由原發灶脫離,隨後侵犯鄰近組織進入血管、淋巴管及神經鞘膜等,最終轉移至遠處部位。當然,在以上擴散過程中部分腫瘤細胞會自我調控,包括分泌相關的生物因數改變腫瘤細胞的侵襲能力和增加轉移發生的潛在途徑(新生血管或淋巴管)。腫瘤細胞的運動能力增強是腫瘤擴散最初的必要條件之一,使腫瘤細胞有能力離開原發灶向周圍鄰近組織、血管、淋巴管等結構趨向性運動,為遠處轉移的發生奠定了基礎。最近,加拿大卡爾加里大學生物科學系的研究人員發現L-絲束蛋白(L-plastin)中一種被稱為鈣結合蛋白的分子開關能夠在腫瘤轉移中起重要作用。該分子實際上是一種鈣控肌動蛋白集束,能夠重構惡性腫瘤細胞的肌動蛋白細胞骨架,促進了腫瘤細胞運動並可擴散到整個身體。利用磁共振波譜分析方法,加拿大的研究團隊分析了L-絲束蛋白的三維結構,最終發現分子開關。當腫瘤細胞開始轉移並形成觸鬚時,肌動蛋白集束作用允許癌細胞來回走動並擴散到整個身體。利用一種抑制劑,研究團隊阻止分子開關,使肌動蛋白集束的調節功能被阻止。通過修改L-絲束蛋白來移除這個開關之後,這個蛋白不能再正常發揮功能。研究表明癌細胞在到達別的地方並給病人帶來問題之前,它們必須獲得運動的能力。因此,能阻止它們獲得運動的能力,就可以阻止它們擴散。這個發現有可能為治療癌症提供新途徑,可以讓人們從一個完全不同的角度來看待癌症治療,將注意力放在阻止癌細胞的轉移上,而不是放在攻擊已經成型的實體腫瘤上。這是與目前腫瘤學家和外科醫生所做處理完全不同的一種方式。__

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中西醫結合/現代醫藥
絕經後激素治療 真的不能用了?

 

文/王朝華(北京大學人民醫院婦科主任醫師)

  醫學領域權威雜誌《柳葉刀》發表了一篇薈萃文章,綜合分析了國際上近年來陸續發表的幾十篇臨床觀察研究,經過統計學整合再加工、分析後得出結論:

  絕經後激素治療乳腺癌風險增加。文章遵循醫學論文的客觀性、嚴謹性,表述為 「沒有證據顯示激素治療直接導致乳腺癌」。但媒體還是將其演繹成「激素治療誘發乳腺癌」。給絕經後激素治療掀起了不小的波瀾。

關於激素的爭議由來已久

  其實,絕經激素治療已經有超過50年的歷史,對於這一治療的學界爭論也不是第一次了。半個多世紀以來,在幾起幾落的爭論聲中,激素治療的新藥不斷產生,使用人群不斷增長,越來越多的醫生認可這一療法。

  在此,筆者想說明兩個問題,首先,這一治療的安全性比較好;其次,絕經婦女需要激素治療,至今沒有更完美的藥物可以替代。

  回首20世紀,女性激素可實現人工化學合成,為健康領域帶來了兩大成果:避孕藥的應用和性激素治療。至今,成百萬、千萬的婦女從中獲益。

  女性激素使用是臨床醫學觀察論文中涉及較多的話題之一,對其研究也較為充分。在眾多的觀察論文中,沒有不同的聲音才是不正常的。

  僅最近20年,關於女性激素的研究,最具轟動效應的就有三次:2002年,美國女性健康研究提出激素對心血管疾病和乳腺癌的風險;2015年,巴勒斯坦地區薈萃文章提出激素對卵巢癌的風險;2019年8月,北美乳腺癌協作小組薈萃文章提出激素對乳腺癌的風險。這三項研究的論文都發表在權威醫學期刊上,在業界引發了討論。其中,兩項研究還經媒體發酵,甚至引起公眾的恐慌。

理性看待這把雙刃劍

  站在從事婦科臨床工作30年的醫生,也是幾十年醫療健康媒體讀者的雙重角度,筆者有兩點想法:

  第一,正如盲人摸象的故事隱喻:事物的本質只有一個,但不同的人從不同的角度去瞭解,避免不了片面性,最好是對每一個結論都不要全信,或者先思考、再接受。首先,此研究是一組心血管醫生針對平均年齡60多歲婦女進行的臨床試驗,得到的結論不能完全平移到真實的婦科臨床實踐中。但是真正的科學態度允許出現不同聲音,並從爭論中不斷進步。

  2002年的那場爭論帶動了更多角度的思考。十幾年來,各種探索、改進更好地造福了絕經婦女。例如,今天更強調激素治療的個體化,就是從2002年的研究中「萬人一處方」的教訓裡得到啟示並做出的改進。從那次爭論後,學者開展了各種黃體酮和天然雌激素的研究,已經選出了更加安全的天然藥物。也是從那場爭論中產生了啟動時間窗理論,即激素治療在絕經女性激素缺乏後越早開始,使用受益越大、風險越小。

  2019年8月北美乳腺癌協作小組的薈萃文章,同樣需要多角度考量。目前看,這個薈萃分析中納入的研究,有些並不是隨機對照,其中有患者自我選擇的偏倚。

  研究納入的10萬名患者中,99%以上使用的激素治療方案是「2002年爭論」前普遍採用的方案,僅有300餘人使用的是2002年以後提倡的天然黃體酮。「絕經後激素治療乳腺癌風險增加」的結論,在2002年以前並不新鮮,只是這次是由腫瘤專家團體提出來,口氣更加嚴重。這也是在意料之中的。

  多年來,腫瘤科醫生對絕經激素治療瞭解相對較少。由於經常接觸乳腺癌患者,他們對和乳腺癌有關的很多因素都心存疑慮。這些腫瘤專家在文章中用很大篇幅講述了一個重要的資訊:肥胖會增加乳腺癌風險。在肥胖人群中, 「激素治療」已經不是致病的主要因素了。另外,目前全球推薦多年的激素治療方案是否會增加乳腺癌風險,文章卻沒有涉及。

  第二,從一個普通讀者的角度出發,近幾十年來,媒體關於致癌物的概念炒作已經無所不及,從日常生活中的炒菜、醃菜、燒烤、煮雞蛋,甚至到瓶裝水,都被發現含有致癌物。但是,很少有人科學、嚴謹地告訴公眾,如何頻率、吃多少這類的食物,會多大概率地導致癌症。很多僅將實驗室結果直接拿到生活場景中。炒作引起的恐慌、造成的負面效應,遠超致癌物本身。

  例如2019年8月的這篇文章,本來是個很平常的臨床觀察結果,但在媒體的解讀、發酵下「變了味」。事物都有兩面性, 「絕對沒有負面作用」的藥物,只在江湖傳說中存在。是否要應用絕經激素治療,要總體考慮疾病-效益比,使患者受益最大化,而不是「絕對沒有負面作用」。

  另外,文章中提到了「早絕經」是降低乳腺癌風險的因素。但早絕經後再進行激素治療,部分抵消了這個好處。這是純理論層面的討論,沒有設身處地地把這部分患者放在同齡人的大背景下全面考慮。相比因早絕經帶來的身體多器官退行性變化、生活不便和失能,生活品質的下降、幸福感缺失和全因死亡率增加卻沒有提及。

  因此,筆者建議,公眾面對撲面而來的醫療健康資訊,要善於思辨、從容生活,最重要的是相信專業醫生給出的解釋。

中西醫結合/現代醫藥
科研須用好證據和資料

文/陳德昌(北京協和醫院教授)

循著證據有不斷的新發現

  循證醫學(EBM),或稱「證據醫學」。證據是EBM的基石,主要來自大樣本的隨機對照臨床試驗(RCT)以及薈萃分析。對照、隨機和雙盲等法則是EBM的基礎。而薈萃分析不但包括資料收集,並且對結果進行流行病學探索和評價。

  EBM標誌著臨床醫學從經驗走向理性。它的主要目是促進推廣真正有效的治療,摒棄無效的,甚至有害的治療措施。現行的指南就是基於EBM證據建立的。

  但在多年的實踐中,EBM也面臨過種種挑戰。

  最初,RCT研究顯示,活化蛋白C(aPC)能夠抑制凝血、強化纖溶,防止多器官功能衰竭,降低病死率。

  2001年,aPC曾經被美國食品藥品監督管理局(FDA)批准應用於嚴重感染治療。但是,2004年,有薈萃分析不肯定aPC療效,並指出出血發生率增加。

  同樣,重組因數Ⅶa曾經被推薦應用於嚴重感染,以控制出血,但血栓栓塞事件病死率明顯增加,美國FDA重申,重組因數Ⅶa的唯一適應證是血友病。

  2002年,Annane指出,使用氫化皮質激素可以降低感染性休克患者病死率,研究結果曾被列入2004年美國嚴重感染和感染性休克的治療指南。

  2006年歐洲危重病醫學年會上,多中心研究報告顯示,其病死率沒有差異。

  指南根據EBM證據而制訂診斷和治療的統一標準,EBM要求可靠的證據。從歐美重症醫學科(ICU)近40年進展來看,今年的RCT很可能否定了前幾年的RCT,說明前幾年的RCT結果不可靠。

  而多中心的RCT研究難以取得共識,指南沒有被廣泛應用。ICU危重患者的治療是救命的,家屬很難接受「設立對照、隨機採樣」的概念。從倫理學角度也是不被許可的。大量的日常臨床治療資訊,由於沒有被搜集和利用而丟失了。

  2008年,美國為評估ICU的醫療品質做了一次調查。綜合2001年~2006年發表的72組多中心RCT進行分析,發現只有10組病死率降低,7組病死率增加,55組無明顯差異。

  這次調查只涉及嚴重感染和急性呼吸窘迫綜合徵(ARDS),由於兩者病源異質性、臨床試驗入選標準不統一等原因,結果不一定符合ICU醫療的真實情況。然而,此番調查引起了美國醫學界的關注。

  上述情況在中國大陸亦有同樣反映,中國大陸每年發佈的嚴重感染和感染休克的指南基本上是歐美指南的翻版,那麼,改革的出路何在?

用大資料回答更多的為什麼

  大資料的特點可概括為「6V」。Volume,即大規模資料。Variety, 即多樣的資料類型。Velocity,高速資料流程轉,可實現即時或近乎即時傳輸。Value,價值低密度,即資料量大,但有價值的少。Veracity,真實性,即資料的品質。Variability,可變性妨礙處理和有效管理資料的過程。

  大資料技術的意義不限於掌握龐大的資料資訊,而在於系統地認知大資料。對容量巨大、來源多管道的複雜性資料,要有能力進行全面而細緻的分解。大資料高性能分析有助於發掘真實的、有用的資訊,識別資訊不同的來源,提高決策的正確性。

  但大資料也可能產生新問題。不能認為大資料搜集資料規模大,不真實的資料就不會妨礙結果。為提高大資料的價值,恰恰要重視資料的真實性。有位學者說: 「大資料對偏差沒有免疫力。」做科學研究是為了追求真理。近年來,國家開始對學術不端、論文造假等行為進行嚴格管制,終身追究。大資料技術可以提供海量資料。但是,要從中獲取新知,推動醫學的創新和突破,發展大資料,更不能容忍科研資料造假。

  再者,大資料顯示事物之間的相互關係,幫助臨床醫師瞭解事物,也就是說,可以「知其然」。但是,大資料並不顯示事物為什麼發生,因而「不知其所以然」。例如,嚴重感染患者為什麼死于序貫性多器官功能衰竭?臨床醫師要「知其所以然」,決不能因「知其然」而故步自封。從「知其然」,演進到「知其所以然」,需要邏輯推理。

  我們必須在大資料技術提供的大規模醫學資訊基礎上,對這類「為什麼」的問題,從基礎理論的高度進行邏輯推理,激發更深入的研究,才能「知其所以然」。

  當今,臨床醫學與基礎醫學之間存在著一定的隔閡,成為制約醫學發展的「瓶頸」之一。臨床醫師(尤其是外科醫師)要堅信,基礎研究是臨床工作中不可分割的一部分。充分利用大資料提供的平臺,加強臨床與基礎醫學資訊的交流,溝通學術思想,危重病醫學才能創新,取得突破性進展。和循證醫學一樣,大資料是技術,不是一門學科。大資料可以闡明臨床醫師搜集大量的醫學資訊,提高預測力和決策力。然而,大資料不能替代臨床醫師對問題的理性思考和邏輯推理。

  我們要利用大資料技術,發掘臨床實踐中的問題,結合病理生理學、免疫學等基礎理論的研究成果,進行邏輯推理,加深精准醫學以及個體化醫療等研究。同時,大資料也為基礎醫學和臨床醫學資訊交流提供了平臺,讓臨床與基礎醫學之間的聯繫、互動更加緊密。

中西醫結合/現代醫藥
又發現
一糖腎治療靶點

文/陳豪

  日前,上海中醫藥大學附屬龍華醫院腎病科鐘逸斐團隊及美國紐約西奈山伊坎醫學院合作研究的論文《牛蒡苷元通過啟動足細胞中PP2A治療糖尿病腎臟疾病》在國際性期刊《自然》雜誌的子刊《自然‧通訊》上線上發表。鐘逸斐及西奈山伊坎醫學院John Cijiang He為論文共同通訊作者。

  糖尿病腎臟疾病(DKD)是慢性腎臟病的常見原因,治療方法有限。目前,通過腎素-血管緊張素系統阻滯是延緩DKD進展並提供部分腎保護的主要治療手段。但服用血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑的糖尿病患者中,仍有大多數會發展為終末期腎臟疾病。因此,針對DKD患者更有效的治療方法尚有待研發。

  在我國,傳統草藥被普遍應用於治療糖尿病及其併發症。其中,牛蒡子被單獨或與其他草藥組合而廣泛用於治療DKD患者。

  臨床觀察研究表明,牛蒡子可以顯著降低DKD患者的蛋白尿水準,但其腎臟保護的潛在機制仍然不明。牛蒡子苷元(ATG)是牛蒡子的主要成分,它在體外具有多種細胞作用,包括在癌細胞中的抗增殖作用和在各種細胞類型中的抗炎、抗氧化作用,此外還被證實在體內外都可以啟動AMP依賴的蛋白激酶,但ATG發揮這些作用的分子機制仍不明確。

  目前,課題組揭示了ATG通過啟動蛋白磷酸酶2(PP2A),去磷酸化轉錄因數和絲織蛋白1,進而緩解炎症,增加足細胞黏附來保護高糖所致的足細胞損傷,證明了ATG通過啟動PP2A實現腎臟保護的機制,並將PP2A建立為DKD進展的潛在靶標。

  研究首次從臨床治療DKD有效中藥中發現了PP2A激動劑,並證實ATG可通過調節PP2A亞單位結構增加其活性,是一種新型的PP2A激動劑。

  PP2A激動劑不僅可以用來治療腎病,而且具有普遍的抗炎症和抗腫瘤作用,ATG因此具有非常廣泛的應用前景。同時,該研究通過從中藥組分找到疾病潛在靶標的方法,為中藥研究開闢了新的途徑。