改造分子開關阻止腫瘤轉移

中西醫結合/現代醫藥

文/鄧靖宇(天津醫科大學腫瘤醫院)《科學報告》雜誌上發表的一篇文章稱,加拿大卡爾加里大學生物科學系的研究人員發現L-絲束蛋白(L-plastin)中一種被稱為鈣結合蛋白的「分子開關」,能夠在腫瘤轉移中起重要作用。通過解除L-絲束蛋白中分子開關的控制,就能夠阻止侵入的癌細胞發揮功能。這讓一直在努力對抗腫瘤轉移的人們看到了新的希望。惡性腫瘤給國民健康水準的提高帶來巨大負擔。惡性腫瘤可導致梗阻、出血或穿孔等,會直接導致患者死亡。但更為常見的是惡性腫瘤發生轉移後,導致全身多臟器功能受損或功能障礙而促使患者死亡。目前,根治性局部治療(根治性手術和根治性放療)能夠使得部分實體惡性腫瘤患者治療效果得到提高,生存時間隨之獲得延長。對於大多早期癌症患者而言,局部根治性治療可以達到治癒。而大多進展期惡性腫瘤患者和少數早期惡性腫瘤患者卻因為轉移病灶出現,使得生存期十分有限。既往不少研究認為惡性腫瘤應視為基因性疾病,但大多數惡性腫瘤患者並非在疾病全程中發生基因突變,且遺傳型腫瘤的發生率所占比例仍遠低於散發型。因此,對於多種未知是否存有關鍵「管家基因」的惡性腫瘤而言,單純依靠基因突變難以揭示疾病病程變化。其次,對於惡性腫瘤實為全身性疾病的觀點近年來也受到不同程度的質疑。早期惡性腫瘤患者根治性治療後生存率高,且不少早期患者達到治癒是無法用全身性疾病解釋的。因此,惡性腫瘤的發生和發展必定是一個動態性擴展的過程,且病程越晚越難以獲得較好的治療效果。而在惡性腫瘤擴展的過程中,腫瘤細胞必須遵循由原發灶脫離,隨後侵犯鄰近組織進入血管、淋巴管及神經鞘膜等,最終轉移至遠處部位。當然,在以上擴散過程中部分腫瘤細胞會自我調控,包括分泌相關的生物因數改變腫瘤細胞的侵襲能力和增加轉移發生的潛在途徑(新生血管或淋巴管)。腫瘤細胞的運動能力增強是腫瘤擴散最初的必要條件之一,使腫瘤細胞有能力離開原發灶向周圍鄰近組織、血管、淋巴管等結構趨向性運動,為遠處轉移的發生奠定了基礎。最近,加拿大卡爾加里大學生物科學系的研究人員發現L-絲束蛋白(L-plastin)中一種被稱為鈣結合蛋白的分子開關能夠在腫瘤轉移中起重要作用。該分子實際上是一種鈣控肌動蛋白集束,能夠重構惡性腫瘤細胞的肌動蛋白細胞骨架,促進了腫瘤細胞運動並可擴散到整個身體。利用磁共振波譜分析方法,加拿大的研究團隊分析了L-絲束蛋白的三維結構,最終發現分子開關。當腫瘤細胞開始轉移並形成觸鬚時,肌動蛋白集束作用允許癌細胞來回走動並擴散到整個身體。利用一種抑制劑,研究團隊阻止分子開關,使肌動蛋白集束的調節功能被阻止。通過修改L-絲束蛋白來移除這個開關之後,這個蛋白不能再正常發揮功能。研究表明癌細胞在到達別的地方並給病人帶來問題之前,它們必須獲得運動的能力。因此,能阻止它們獲得運動的能力,就可以阻止它們擴散。這個發現有可能為治療癌症提供新途徑,可以讓人們從一個完全不同的角度來看待癌症治療,將注意力放在阻止癌細胞的轉移上,而不是放在攻擊已經成型的實體腫瘤上。這是與目前腫瘤學家和外科醫生所做處理完全不同的一種方式。__

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人工智慧技術可通眼球運動判斷性格

人們常說眼睛是心靈的窗戶。一個國際研究團隊日前利用人工智慧技術,實現通過觀察眼球運動來判斷性格。德國斯圖加特大學、澳洲弗林德斯大學和南澳大利亞大學等機構的研究人員使用了最先進的機器學習演算法,用來證明性格和眼球運動之間的關係。他們追蹤調查了42名受試對象在日常生活中的眼球運動情況,並隨後使用調查問卷來評估這些人的性格特徵。結果發現,眼球運動能顯示一個人是否善於交際、小心謹慎或充滿好奇心,而演算法軟體能夠可靠地識別出「大五人格」中的4種:神經質、外向性、宜人性和盡責性。「大五人格理論」指的是心理學家發現有五種特質可以涵蓋人格描述的所有方面,分別是外向性、宜人性、盡責性、神經質和開放性。研究人員表示,這項研究追蹤評估的是受試物件在日常生活中的視覺運動,而不是在實驗室中嚴格受控下的視覺運動,因此提供的結果更加接近實際。此外,研究成果能夠為社交信號處理和服務性機器人等新興領域發展提供重要的參考,有助於改善人機交互,幫助開發更加自然、更好理解人類社交信號的機器人和電腦。該研究報告發表於瑞士《人類神經科學前沿》雜誌上。

中西醫結合/現代醫藥
標靶抗癌藥沒有那麼神

文文/唐金陵(香港中文大學流行病學教授)電影《我不是藥神》讓標靶抗癌藥一夜爆紅,無數癌症病人都在尋找這個神藥。把一種藥物奉上神龕,它必須有極高的救治能力。那麼,標靶抗癌藥到底有多神呢?大眾熱盼的科學奇跡標靶抗癌藥的神奇首先源自人們對奇跡出現的期盼和標靶藥所蘊含的高科技。過去,傳染病是人類的主要殺手,直到20世紀中葉,人類利用抗生素、疫苗等措施,基本控制了傳染病。此後,癌症和心血管病走上舞臺,成為人類最重要的死亡威脅。特別是癌症,確診猶如宣判死刑,令人絕望,我們急切期盼治療癌症的奇跡出現。20世紀至今,誕生了無數令人瞠目結舌的神科技,同時,科學也為醫學插上了翅膀。我們可以通過CT看到體內微小的癌瘤,可以通過一滴血找到癌症的蹤跡,因此我們完全有理由相信,科學能幫助我們找到徹底治癒癌症的神藥。治療癌症的方法五花八門,最新、最神奇的要數分子標靶治療了。《我不是藥神》裡說的就是一種叫伊馬替尼的小分子標靶藥物。與化療不同的是,這些分子級別的武器可以像導彈一樣瞄準癌症細胞精准開火,而對正常細胞卻沒有傷害性,治療效果好並且副作用少。這個抗癌利器的確來之不易。從1960年諾威爾發現慢性粒細胞性白血病(CML) 可能和第22 條染色體有關,到20世紀90年代初科學家合成了可以抑制BCR-ABL蛋白表達的伊馬替尼,再到2003年完成伊馬替尼Ⅲ期臨床試驗,這個抗癌新藥的誕生整整走過了40多年的歷程。它代表了抗癌藥物研發的最高成就。說它是個奇跡,一點都不為過。原理神奇不等於療效神奇但是,一個藥物科學原理的神奇,並不直接等於臨床效果的神奇。任何藥物背後的科學原理和機制,如果不能最終轉化為臨床上看得見、摸得著的效果,對病人都沒有任何實際意義。例如,前一段鬧得沸沸揚揚的阿爾茨海默病新藥茄尼醇單抗。30多年的基礎研究,《自然》和《科學》雜誌在有關機理方面發表了逾百篇文章,原理很高深,但最後在療效驗證上卻功虧一簣。那麼,如何才能知道某一藥物在臨床上是否有效呢?科學的方法是進行隨機對照臨床試驗,這是最終確認一項治療是否有效的最可靠的方法。評估抗癌新藥的療效,用的也是隨機對照試驗。把腫瘤切了,或者減緩腫瘤生長,使腫瘤縮小甚至消失,是否就足以說明治療很有意義呢?不一定。例如,2017年《新英格蘭醫學雜誌》發表了美國很有名的PIVOT隨機對照試驗。該研究將731例早期前列腺癌的病人隨機分為兩組,試驗組進行前列腺全切手術,徹底拿走腫塊,對照組則觀察等待。12.7年的觀察顯示,手術降低總死亡率和前列腺癌病死率的作用不大,且沒有統計學顯著性,說明切除前列腺癌對病人的生存影響不大。更有研究顯示,在2008年~2012年間,美國FDA根據替代結局批准了36個抗癌新藥,它們都能控制腫瘤的進展,但是只有5個藥物能延長病人的生存,18個不能,另13個結果不明。由此可見,切除腫瘤或抑制腫瘤生長,不等於病人就一定會活得更長、活得更好。殺死腫瘤是為了讓病人活得更長更好,腫瘤消失(切除)和抑制腫瘤生長屬於次要的替代性指標。就如同評估降壓藥,單看血壓降低的多少是不夠的,最終必須看其預防冠心病和中風的作用。這裡血壓是次要的替代結局,冠心病和中風是重要的終末結局。生存時間是評估抗癌藥物療效必須考察的終末結局指標。臨床效果究竟有多大2003年,《新英格蘭醫學雜誌》發表了關於伊馬替尼的1106例的隨機對照臨床試驗,病人都是新診斷的慢性期慢性粒細胞性白血病。18個月的結果顯示,伊馬替尼組細胞遺傳學顯著應答率為87.1%,而接受α干擾素和低劑量阿糖胞苷常規治療的對照組為34.7% ; 細胞遺傳學完全應答率為76.2%,對照組為14.5%;伊馬替尼組癌症無進展率為96.7% , 對照組為91.5%。在這些替代結局指標上,都顯示伊馬替尼優於對照治療。但是,上述替代指標的改善是否最終改善了生存呢?該研究5年觀察的結果顯示,伊馬替尼組病人的生存率為89%,可惜沒有報告對照組的資料。其他研究顯示,對照治療的病人的生存率在70%左右,但由於不同研究中的病人的生存率本身就存在差異,因此也不能說這個差異真實反映了伊馬替尼的療效。該研究10年觀察的結果顯示,最初分配到治療組和對照組的生存率分別為83.3%和78.8%,兩組生存率的差別很小。但是,由於很多病人調換了治療組或放棄了治療,兩組間微小的差別也不能說明伊馬替尼對長期生存的影響不大。另外,生存率還不等於生存時間。生存時間是更精確的指標。研究展示的伊馬替尼在生存率上的改善所對應的平均生存時間的延長究竟是多少?目前沒有確定的答案。與伊馬替尼類似的標靶抗癌藥還有很多,也許可以用來間接說明伊馬替尼在延長生存上的作用。2010年,《新英格蘭醫學雜誌》發表的吉非替尼治療非小細胞肺癌的隨機對照試驗顯示,與化療比較,吉非替尼可延遲癌症發展5.4個月,但是總生存6.9個月的改善卻沒有統計學顯著性。2018年6月,《美國醫學會雜誌》報告的中國研製的治療晚期結直腸癌的標靶藥的隨機對照試驗顯示,與安慰對照比較,呋喹替尼可延遲腫瘤生長1.9個月,把總死亡風險降低35%,呋喹替尼組的平均生存時間為9.3個月,對照組為6.6個月,可使病人平均多活2.7個月。2018年7月,《新英格蘭醫學雜誌》發表的一項靶向藥治療肝癌的隨機對照試驗顯示,與安慰劑比較,卡博替尼組的平均生存時間為10.2個月,安慰劑對照組病人的平均生存時間為8.0個月,標靶藥可將肝癌病人生存延長2.2個月。總之,治療癌症是當今的世界性難題,標靶抗癌藥可將晚期癌症病人的總體生存延長幾個月,甚至更長一些,這已經是奇跡了。新的抗癌藥原理上都很神奇,也很昂貴,但我們不能因此就認為新藥能救命,或者藥到病除可以治癒癌症,這樣的預期會引起誤解和誤導。是否拼死也要吃上這個「神藥」,對於每一個病人都是十分困難的抉擇,取決於很多因素。只有充分瞭解了有關治療的效果、副作用和治療費用等,並考量自身情況,才能做出明智的決定。__

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阿斯匹林仍是抗栓基石

文/譚嘉根據研究者最新發佈的消息,由加拿大獨立研究機構組織開展的大規模臨床試驗COMPASS研究,因研究中新型口服抗凝藥利伐沙班令患者獲益顯著而提前終止。儘管目前詳細研究結果並未公佈,但不少人都在關心,表現優異的新型抗凝藥物是否將會取代目前臨床應用最為廣泛的阿斯匹林。據瞭解,該研究旨在探討聯合應用利伐沙班與阿斯匹林或單用利伐沙班,是否能夠較單用阿斯匹林更顯著地降低冠心病或外周動脈疾病患者主要不良心血管終點事件風險。研究共入選2.7萬餘名穩定性冠心病和(或)外周動脈疾病患者,受試者被分為3組,隨機接受每天利伐沙班2.5毫克+阿斯匹林100毫克治療,或利伐沙班5毫克單藥治療,或阿斯匹林100毫克單藥治療。「阿斯匹林在冠心病二級預防中的作用已被大量研究所證實,但即便患者接受了規範化的抗血小板治療,仍存在較高的剩餘風險。如何進一步降低這一風險是大家廣泛關心的問題。」河北省人民醫院老年病科主任郭藝芳教授分析,近年來,利伐沙班等新型抗凝藥廣泛應用於房顫中風預防及深靜脈血栓治療,但在穩定性冠心病抗栓治療上還缺乏證據。該研究結果為冠心病抗栓治療提供了新思路與新選擇。北京醫院心內科副主任汪芳教授說,此次研究涉及的利伐沙班是抑制靜脈及各臟器血栓的抗凝藥,冠心病治療要用抗血小板治療的阿斯匹林,主要是抑制動脈血栓形成。儘管兩者作用機制、主攻方向不同,但目的都是為了防止血栓形成。另一方面,抗栓藥物同時使用也可能帶來出血風險。既往有研究證實,阿斯匹林加上小劑量的利伐沙班既能更有效預防冠心病心肌梗死的發生,又增加出血風險,這才有了COMPASS研究。而目前COMPASS研究因結果非常好而提前終止,雖研究的具體結果尚不知曉,但備受關注。作為國家老年疾病臨床醫學研究中心,北京醫院參與了COMPASS研究。汪芳介紹,冠心病、房顫都是老年人的常見病,老年患者常多病共存,房顫需要使用預防腦卒中的抗凝藥,冠心病治療要用抗血小板治療的阿司匹林,對於老年患者多藥聯用的安全性是中心的關注重點之一。「我也參與了COMPASS研究,初步感覺,兩藥聯用未增加出血風險。如結果真是兩藥聯用既有效又安全,這應是最令人鼓舞之處。」汪芳說,這也意味著需要雙聯抗栓治療的患者有了新方案,既可綜合防治各種危險因素,又能更安全有效地從藥物治療中獲益。最終結果無論是單藥利伐沙班還是利伐沙班聯合阿斯匹林優於單藥阿斯匹林,對於血栓形成的高風險患者都是提供了新的藥物選擇和更多的選擇方案。由於目前該研究的詳細資料尚未公佈,聯用還是單用利伐沙班較單用阿斯匹林效果更優尚不得而知。對此,郭藝芳分析認為,即使最終結果顯示,單用利伐沙班較單用阿斯匹林給病人帶來更大獲益,也並不能完全說明單用利伐沙班具有理想的臨床應用價值。首先,阿司匹林仍是迄今臨床研究證據最為充分的抗血小板藥物,利伐沙班與其仍存在很大差距,未來仍需更多的研究進一步論證在不同基線特徵的冠心病患者中的療效。其次,利伐沙班價格較高,而阿斯匹林的效價比已得到廣泛認同。因此,現階段阿斯匹林仍將是冠心病患者抗血小板治療的基石,其臨床地位在短期內不可能被撼動。汪芳也認為,利伐沙班與阿斯匹林主攻方向不同,該研究結果並不會影響阿斯匹林的使用。目前,阿斯匹林的用藥現狀是過度與不足並存,在用藥的適宜人群、時間、劑量、方法上還需要多加注意。鑒於阿司匹林存在3%左右的胃腸道出血風險,高危人群用藥獲益更大,不推薦無冠心病患者不分年齡、用藥風險都使用阿斯匹林。已明確診斷腦卒中和冠心病的患者,若存在消化道出血的高度風險,應同時合併使用保護胃腸道的藥物。「阿斯匹林不是保健藥。」汪芳特別強調,通常情況下,男性在50歲以後、女性更年期以後,經醫師評估有危險因素才決定是否用藥。現在高血壓發病日益年輕化,一些年輕的高血壓患者認為阿斯匹林是安全有效的百年老藥,就自行服用,這存在過度的風險,應該由醫生充分評估服藥的獲益和風險後再決定是否用藥。在用藥時間上,阿斯匹林的腸溶藥應餐前服用,普通片劑進餐時服用。用藥劑量也不是越大越好,以75毫克~100毫克為宜。