改造分子開關阻止腫瘤轉移

中西醫結合/現代醫藥

文/鄧靖宇(天津醫科大學腫瘤醫院)《科學報告》雜誌上發表的一篇文章稱,加拿大卡爾加里大學生物科學系的研究人員發現L-絲束蛋白(L-plastin)中一種被稱為鈣結合蛋白的「分子開關」,能夠在腫瘤轉移中起重要作用。通過解除L-絲束蛋白中分子開關的控制,就能夠阻止侵入的癌細胞發揮功能。這讓一直在努力對抗腫瘤轉移的人們看到了新的希望。惡性腫瘤給國民健康水準的提高帶來巨大負擔。惡性腫瘤可導致梗阻、出血或穿孔等,會直接導致患者死亡。但更為常見的是惡性腫瘤發生轉移後,導致全身多臟器功能受損或功能障礙而促使患者死亡。目前,根治性局部治療(根治性手術和根治性放療)能夠使得部分實體惡性腫瘤患者治療效果得到提高,生存時間隨之獲得延長。對於大多早期癌症患者而言,局部根治性治療可以達到治癒。而大多進展期惡性腫瘤患者和少數早期惡性腫瘤患者卻因為轉移病灶出現,使得生存期十分有限。既往不少研究認為惡性腫瘤應視為基因性疾病,但大多數惡性腫瘤患者並非在疾病全程中發生基因突變,且遺傳型腫瘤的發生率所占比例仍遠低於散發型。因此,對於多種未知是否存有關鍵「管家基因」的惡性腫瘤而言,單純依靠基因突變難以揭示疾病病程變化。其次,對於惡性腫瘤實為全身性疾病的觀點近年來也受到不同程度的質疑。早期惡性腫瘤患者根治性治療後生存率高,且不少早期患者達到治癒是無法用全身性疾病解釋的。因此,惡性腫瘤的發生和發展必定是一個動態性擴展的過程,且病程越晚越難以獲得較好的治療效果。而在惡性腫瘤擴展的過程中,腫瘤細胞必須遵循由原發灶脫離,隨後侵犯鄰近組織進入血管、淋巴管及神經鞘膜等,最終轉移至遠處部位。當然,在以上擴散過程中部分腫瘤細胞會自我調控,包括分泌相關的生物因數改變腫瘤細胞的侵襲能力和增加轉移發生的潛在途徑(新生血管或淋巴管)。腫瘤細胞的運動能力增強是腫瘤擴散最初的必要條件之一,使腫瘤細胞有能力離開原發灶向周圍鄰近組織、血管、淋巴管等結構趨向性運動,為遠處轉移的發生奠定了基礎。最近,加拿大卡爾加里大學生物科學系的研究人員發現L-絲束蛋白(L-plastin)中一種被稱為鈣結合蛋白的分子開關能夠在腫瘤轉移中起重要作用。該分子實際上是一種鈣控肌動蛋白集束,能夠重構惡性腫瘤細胞的肌動蛋白細胞骨架,促進了腫瘤細胞運動並可擴散到整個身體。利用磁共振波譜分析方法,加拿大的研究團隊分析了L-絲束蛋白的三維結構,最終發現分子開關。當腫瘤細胞開始轉移並形成觸鬚時,肌動蛋白集束作用允許癌細胞來回走動並擴散到整個身體。利用一種抑制劑,研究團隊阻止分子開關,使肌動蛋白集束的調節功能被阻止。通過修改L-絲束蛋白來移除這個開關之後,這個蛋白不能再正常發揮功能。研究表明癌細胞在到達別的地方並給病人帶來問題之前,它們必須獲得運動的能力。因此,能阻止它們獲得運動的能力,就可以阻止它們擴散。這個發現有可能為治療癌症提供新途徑,可以讓人們從一個完全不同的角度來看待癌症治療,將注意力放在阻止癌細胞的轉移上,而不是放在攻擊已經成型的實體腫瘤上。這是與目前腫瘤學家和外科醫生所做處理完全不同的一種方式。__

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治療腫瘤放療大有可為

文/王瀟雨

  「放療在根治小型實體瘤方面已積累大量臨床證據,如早期肺癌、腎盂癌、小肝癌、胰腺癌等,效果明顯且創傷小。要重視放療技術發展,並加速放療與手術、影像等相關腫瘤療法的融合,創新癌症治療模式。」空軍總醫院腫瘤放療科主任夏廷毅發出上述呼籲。

  夏廷毅分享了一個病例: 「一位早期雙腎患癌的患者,若手術切除腎臟,患者後期的腎功能恢復將非常困難。我們對其進行了兩周共10次的放療,精准殺死癌細胞,10個月後患者康復。」

  《柳葉刀》近期報導的一項研究也顯示,在治療早期肺癌方面,立體定向放療效果優於手術。該研究入組非小細胞肺癌58例,結果顯示,放療組預期3年總體存活率為95%,手術組為79%。

  夏廷毅介紹,對於頭頸部癌、胰腺癌、前列腺癌等,放療帶來的損傷比手術要小,特別適合老年或同時罹患其他疾病的患者。鼻咽癌在沒發生轉移時,放療治癒率達90%;早期胰腺癌,放療後的5年生存率達21%;食管癌,尤其是位置比較高的食管癌,放療也可治癒;早期喉癌、聲帶癌,放療和手術效果一樣,而且不用做喉切除,能保留患者說話功能。

  另外,皮膚癌、頭頸部癌及軟組織腫瘤皮膚軟組織腫瘤,放療和藥物治療結合,可減小創口                     

  「放療可將細胞滅活,把細胞DNA破壞,癌細胞失去遺傳功能,慢慢凋亡。」夏廷毅說,目前多種影像診斷技術正在與放療有機結合,使放療在癌症治療中有了更大發揮空間,放射手術配合免疫療法也是未來值得深入探討的新課題。放療技術已由「有殺錯無放過」發展到精確的個體化治療。

  目前,放療在中國大陸沒有得到充分應用。有資料顯示,中國僅有約16%的癌症患者接受了放療,而這一數字在美國為60%~70%。

  夏廷毅認為,中國放療學科起步較晚,從業人員很多都是半途改行,醫科大學的教學和訓練系統也是在逐步完善過程中。對較小的放療科來說,放療設備較為昂貴,要形成完整配套的設備體系存在難度。而在綜合性醫院中,強勢科室對放療的認識還相對滯後。

  這些因素造成中國放療的現狀和歐美國家相比,有一定差距。「但現在放療設備在飛速進步,從業人員的素質也在提高,放療已體現出一定優勢。另外,有臨床試驗發現,立體定向放療治療以後患者的生活品質實際上比外科手術的生活品質要好。」

  夏廷毅建議,應從管理制度層面加強手術、放療、化療、免疫、中醫等腫瘤相關學科間的合作,臨床要對放療有更明確的認知;對於高齡、體弱、不耐受手術的患者,醫生應把其介紹到放療科;對放療學科本身來說,全面完善質控體系建設,大力開展多中心研究,加快人才培養,在本科階段開設放療專業課程。

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上尿路重建創新術式擴大適用人群

文/杜毅聰

  北京大學第一醫院泌尿外科李學松主任醫師和周利群教授團隊在上尿路重建領域不斷推陳出新,於2017 年7 月在世界著名泌尿外科專科雜誌《Urology》線上刊登了關於輸尿管重建技術的革新文章。

  《Urology》在泌尿外科學界被稱為金牌雜誌,為鼓勵技術創新,該雜誌專門設立了泌尿外科手術技術欄目。有鑒於這次手術創新在輸尿管修復領域的影響力,雜誌主編向作者團隊發出邀約,在10月刊以封面文章形式發表。

  這次成果是在以往二十多例標準腸代輸尿管治療經驗基礎上,研究團隊提出的輸尿管損傷治療領域的創新方法,闡述了一種結合膀胱瓣-腰大肌懸吊和腸代輸尿管技術的新型尿路重建方式,並通過前瞻性的設計手術方案和詳細的隨訪結果論證了新術式的安全有效性。

  文章總結了2015年1月至2017年1月,採用IUPU技術—膀胱瓣-腰肌懸吊聯合回腸代輸尿管治療的4例患者。患者均符合長段輸尿管損傷,術前腎功能處於回腸代輸尿管手術臨界值(1.5mg/dl~2.0mg/dl)的標準。4例患者平均年齡35.3歲,所有患者損傷原因均為反復輸尿管鏡操作所致輸尿管長段狹窄。4例手術全部成功完成,替代腸管長度平均10cm,平均手術時間230分鐘,出血量平均200ml,術中無併發症發生。術後平均隨訪12個月,所有患者腎功能改善(平均1.3mg/dl),無代謝相關併發症發生,影像學檢查示所有患者代輸尿管蠕動通暢。

  這幾例手術的成功,初步顯示回腸代輸尿管聯合膀胱瓣-腰大肌懸吊術是治療長段輸尿管損傷安全可靠的方式,該術式可縮短替代腸管長度,尤其適用於術前腎功能不全的患者。此類患者在以前認為是手術禁忌,不能接受腸代輸尿管手術。因此,本項創新的手術技術具有非常重大的創新意義及開創精神。此外,文中嚴謹而生動的手術技術插圖不僅打動了雜誌審稿人,更深入淺出地將創新技術展現在讀者眼前,讓文章增色很多。

  上尿路重建是泌尿外科極為重要的一門亞專業,但國際專門從事這一專業的醫生非常少。主要原因是上尿路梗阻病因複雜,先天發育因素、後天創傷或醫源性損傷都可以導致輸尿管梗阻,產生腎積水,進一步影響到患側的腎功能,一部分患者只能被迫接受腎造瘺,嚴重影響了生活品質。針對各種不同病因的上尿路重建是解決這一問題的有效手段,但也面臨巨大技術挑戰。

  近年來,北大醫院泌尿外科李學松教授和周利群教授團隊對於諸如馬蹄腎、腎盂輸尿管連接部梗阻、巨輸尿管、輸尿管息肉、各種原因導致的複雜疑難的多種上尿路梗阻疾病進行大膽探索,總結出了一系列IUPU(北京大學泌尿外科研究所)手術技術創新,多次在美國泌尿外科年會、歐洲泌尿外科年會等國際頂級學術會議上彙報。總結的創新技術文章接連發表在《Urology》、《International Urology and Nephrology》等泌尿外科專科雜誌上,得到了國際輸尿管修復領域的關注和認可。

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女性到底該不該篩查卵巢癌

文/甘貝貝

  在頂級醫學期刊《美國醫學會雜誌》(JAMA)上,日前刊登了凱撒醫療集團朱利安.翰德生博士團隊分析了近年來的幾個大型臨床研究結果,發現給無症狀的女性做卵巢癌篩查不僅無益,反而可能有害。美國預防服務工作組基於此項研究在JAMA上發表聲明, 「卵巢癌篩查不僅不能降低卵巢癌的死亡率,篩查出現的假陽性結果反而會給女性帶來中度至重度傷害,綜合來看弊大於利。因此建議不要給無症狀,且遺傳風險不明確的女性做卵巢癌篩查」。

  卵巢癌是一種惡性程度很高的婦科腫瘤,發病率在婦科腫瘤中雖然不是最高,但由於其起病隱匿,80%以上的卵巢癌發病時已是晚期,所以死亡率位列婦科腫瘤之首。女性到底該不該進行卵巢癌篩查?圍繞該核心問題,大陸復旦大學附屬腫瘤醫院婦瘤科主任、婦科腫瘤綜合治療首席專家吳小華教授說明如下。

卵巢癌最常見於老年女性

  據吳小華介紹,卵巢癌在世界範圍內仍是一種相對少見的疾病,歐美國家的發病率要高於亞洲及中東地區。近年來,許多國家卵巢癌的發病率逐漸上升,而美國的發病率略有下降,中國的發病率沒有顯著變化。卵巢癌主要確診於老年女性,在歐美國家以及澳大利亞發病女性的年齡主要介於50~84歲,而在亞洲及中東地區主要集中在65歲以下。由於絕大多數卵巢癌患者在確診時已為晚期,所以上皮性卵巢癌的病死率較高、預後較差。即便如此,中國卵巢癌患者的5年生存率要明顯優於美國及歐洲患者。

  吳小華說,流行病學資料顯示,中國卵巢癌發病率低於美國,但與其他地區一樣,最常見於老年女性。根據2012年全球腫瘤流行病統計資料(Globocan)報告,每年中國的卵巢癌新發病率為5.4/10萬。一項研究對2011年中國28個省的177個人群為基礎的腫瘤登記資料(約占中國人口的13%)進行分析後發現,有45223例卵巢癌新發病例,估算出年齡標化發病率為5.35/10萬,年齡別發病率在60~64歲年齡組達到高峰。

不推薦無症狀女性做篩查

  據瞭解,卵巢癌如果早期發現並及時治療,能取得很好的治療效果。例如,早期卵巢癌(I期)治療後的5年生存率可達80%~90%,但晚期(Ⅲ期、Ⅳ期)只有30%~40%,甚至更低。由於卵巢癌早期沒有症狀,所以早發現很困難。如果能找到一種有效的卵巢癌篩查方法,每年可以挽救很多女性的生命。CA125、B超都能夠發現卵巢癌,那麼這些檢查有效嗎?

  吳小華說,目前婦科腫瘤學界是不推薦對沒有症狀的、非高危女性進行卵巢癌的篩查。此次美國預防服務工作組發佈的推薦聲明,是在獲取了更多的研究證據後,對其2012年發佈的卵巢癌篩查推薦聲明的更新與確認。此前的聲明中,該工作組亦是反對開展篩查。另外,除了美國預防服務工作組外,其他學術組織,如美國婦產科學會、美國放射學會、美國癌症協會等均不推薦在一般女性人群中開展卵巢癌的篩查工作。

  吳小華說,究其原因,主要是目前我們所能獲取到的研究證據無法確切證實CA125腫瘤指標與經陰道超聲檢查單獨或聯合應用,能夠達到早期發現卵巢癌並且最終降低人群卵巢癌死亡率的效果。反而,會因為篩查過程中一些假陽性的檢查結果,致使部分健康女性接受不必要的手術探查,甚至發生手術相關併發症。

  「與此同時,對於這一聲明我們不應過度解讀,應注意到聲明針對的是無症狀的女性以及非卵巢癌發病高危的女性人群。如果已經出現腹脹、腹痛等不適症狀,應及時就診接受臨床評估。」吳小華強調。

高危人群應積極預防

  吳小華指出,根據女性發生卵巢癌發病風險,可以分為高危人群與非高危人群。高危人群特指具有卵巢癌、乳腺癌或其他相關癌症個人史或家族史,符合某些遺傳性腫瘤綜合徵診斷標準(如遺傳性乳腺癌卵巢癌綜合徵、遺傳性非息肉病性直結腸癌綜合徵或稱林奇綜合徵等),或攜帶有卵巢癌發病相關遺傳性腫瘤基因突變(如BRCA1/2、PALB2、RAD51C、MLH1、MSH2等)的女性。不具有上述特徵的女性,則為非高危發病人群。卵巢癌發病高危人群應當積極地給予監測及預防措施。

  吳小華認為,卵巢癌發病高危女性首先應接受基因檢測,以便準確評估其腫瘤發病風險。如僅有乳腺癌家族史而遺傳風險檢測陰性的女性,其發病風險通常被認為略高於一般女性人群,其臨床處理與非高危人群一致,無需接受特殊的檢測或干預措施。而對於明確攜帶有卵巢癌發病相關遺傳基因突變的女性,以BRCA1突變者為例,此類女性卵巢癌的終身發病風險可高達40%。因為極高的發病風險,國外指南一致推薦根據具體發病風險的不同,在完成生育後、合適的年齡接受預防性卵巢輸卵管手術。

  此類手術可以降低80%的卵巢癌發病風險,對於BRCA突變者而言還可降低約50%的乳腺癌發病風險。此類女性在接受預防性手術前,專家們較一致的觀點是推薦每年進行CA125與經陰道超聲的聯合篩檢。此外,口服避孕藥也會有效降低一般女性以及高危女性的卵巢癌發病風險,但因其可能增加乳腺癌的發病風險,因此不作為常規推薦。

  「生育以及母乳餵養均會降低卵巢癌的發病風險。積極治療子宮內膜異位症,慎用激素替代治療也會降低卵巢癌發病風險。同時,通過養成良好的生活方式,健康飲食、適度運動、規律作息、不吸煙(或戒煙)、遠離有毒有害物質,將有助於遠離包括卵巢癌在內的多種癌症。」吳小華說。