骨髓增殖性疾病 藥物治療有微調

中西醫結合/現代醫藥

文/林洵
一年一度的美國血液學會年會是全球最具權威性的血液病領域的學術大會。在美國舊金山舉行的56屆年會,集中展示了血液學領域最前沿的診治技術,血液疾病治療最新的臨床實驗結果以及相關的熱點資訊,其中骨髓增殖性疾病的臨床藥物實驗研究是本次大會的亮點之一。治療慢粒二代靶向藥物獲得更好療效骨髓增殖性疾病包括PH染色體(費城染色體)陽性的慢性髓性白血病(慢粒),和PH染色體陰性的原發性骨髓纖維化、真性紅細胞增多症和原發性血小板增多症。2001年後,第一代酪氨酸激酶抑制劑(TKI)伊馬替尼開始在各個國家進入臨床,成為治療慢粒的一線藥物,這使得慢粒成為第一種可以通過靶向藥物有效治療的癌症。2005年,第二代TKI尼洛替尼問世。近些年來,還有其他治療慢粒的靶向藥物或已正式進入臨床治療,或正在進行臨床實驗。酪氨酸激醃抑制劑的使用,使得慢粒的五年生存率從60%增加到90%,這種血液系統的惡性腫瘤已經成為一種可控制的慢性疾病。在大會上,義大利都靈大學聖路易吉醫院內科學和血液學教授古斯伯.塞格里報告了慢粒治療的隨機化III期臨床研究ENESTnd的六年結果。該研究旨在比較伊馬替尼和尼洛替尼在新診斷的成人慢粒患者中的有效性和安全性。研究在全球217個中心進行,共入組了846名患者。塞格里說,六年研究持續的證據表明,與服用伊馬替尼相比,服用尼洛替尼能使更多患者獲得早期、深層和持久的分子學反應,尼洛替尼組的患者病情進展至加速期和急變期,以及死亡的患者比例更低。中國大陸上海瑞金醫院、第二軍醫大學長海醫院等13家中心的267名慢粒患者隨機入組。中國大陸24個月的隨訪治療結果與國際上的24個隨訪資料一致。中國大陸學者認為,還需要長時間的隨訪,以進一步觀察療效、安全性和患者的長期生存情況。治療初期定期檢測很重要中國大陸北京大學人民醫院血液病研究所江濱教授介紹,根據中國的指南,一代TKI為慢粒的一線治療藥物,二代TKI在臨床上主要用於一代藥物無效、耐藥或復發的病人。她說,過去她也認為,治療慢粒使用一代藥物的療效已經足夠好了,沒有必要使用二代藥。這樣做也可以給病人留條後路,萬一療效不好還可以有藥可換。但現在,越來越多的研究說明,早期使用二代藥物,患者能得到更深程度的緩解,換來生存受益,遠期效果非常好。所以她認為,針對患者的具體情況,初治使用二代藥物是一個很好的選擇。江濱說,慢粒的規範檢測和根據檢測結果確定或調整治療方案非常重要,特別是在治療的第一年。醫生在接診新發病的患者時,首先要對病人進行評分,再確定治療方案。醫生要督促患者定期進行血液學、細胞遺傳學、分子生物學檢測,特別是在用藥開始的第3個月、6個月、12個月這三個時間點。控制PMF 藥物研究重點在安全性與療效在會議上,還發佈了一項骨髓纖維化大型臨床實驗結果。在該研究中,1000多名患者使用了酪氨酸醃抑制劑,69%的治療患者脾臟比基線縮小>50%,在骨髓纖維化症狀評分方面也表現出具有臨床意義的改善。骨髓纖維化是一種罕見卻致命的血液系統惡性疾病。據中國醫學科學院血液學研究所蕭志堅教授介紹, 隨著深入研究, 目前真性紅細胞增多症、骨髓纖維化和原發性血小板增多症已經有了分子學診斷方法與標準, 對預後的判斷也更準確。在治療方面, 酪氨酸激酶抑制劑的應用不僅可以使骨髓纖維化患者的脾臟顯著縮小, 顯著改善患者的整體生活品質, 而且現有研究資料表明可顯著延長患者的生命, 並為部分患者的造血幹細胞移植提供了條件。

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微彈簧圈 診治肺部微小病變的引航員

文/崔健(清華大學附屬垂楊柳醫院胸心外科科主任、副主任醫師)

  隨著胸部低劑量CT和薄層CT的普及,臨床上直徑小於1公分的肺部小結節(包括肺部磨玻璃樣變及肺部微小結節)越來越多地被發現,其中,部分肺部小結節為早期惡性腫瘤或癌前病變。這對於肺癌的早期診斷及治療提出了新的要求。

  胸腔鏡技術的廣泛應用為肺部小結節的早期診治提供了機會。然而肺部小結節的定位,成為其診斷治療的瓶頸,也是廣大胸外科學者一直在努力的方向。好的定位猶如「指引船舶安全航行的引航員」能夠幫助術者找到病變,並指導手術的順利進行。

  目前臨床應用的定位方法有術者術中觸診,三維模型,術中B超或CT定位,術前hookwire、硬化劑、亞甲藍、碘油定位等方式。但均存在各種優缺點。1994 年Asamura等首次將微彈簧圈作為肺內病變的標記物,中國國內自2012年開始陸續有報導通過術前微彈簧圈標記。目前,微彈簧圈定位技術由於其穩定性好,併發症相對較低,被胸外科學者認為是相對較好的定位技術之一。

  病變定位最終目的是協助醫生,完成全部治療過程,而不是簡單的指示病變位置。因此,一項好的定位應當具備以下功能:首先,明確指示病變的位置。能夠克服本身胸腔和肺記憶體在的情況對定位的干擾,比如胸腔內的粘連、肺內淋巴結或鈣化結節等良性不需要處理的病變。

  其次,協助確認手術切除範圍。肺部病變的切除應當最大範圍的切除病變同時最大限度的保留正常肺組織。一個好的定位技術應當定位於病變的附近或手術的切除路線上,以滿足肺部病變的切除原則。最後,幫助確定標本中病變位置。

  由於切除的肺部組織標本中存在殘血以及良性結節對於肺部病變的干擾,好的定位技術能夠克服以上因素對於肺內病變尋找的干擾,幫助病理醫生快速準確確定病變,達到術中冰凍病理結果的及時準確回報,最終協助臨床醫生完成全部的手術過程。

  所以,肺部小結節的定位方法應當具有安全性、有效性和可重複性。安全性是指能夠保證患者的操作安全,併發症少,同時在操作中不通過腫瘤,避免醫源性的腫瘤種植播散。

  有效性是指穿刺標記準確率高、穩定性好,能夠及時完成的標定腫物位置和切除範圍。

  可重複性是指該技術應當具有易於操作,能夠在臨床廣泛應用。

  清華大學附屬垂楊柳醫院胸外科能夠熟練開展微彈簧圈肺部小結節的定位技術。此外,根據病變的位置和數量以及計畫的手術方式,筆者在國內首先提出「根據病變的不同性狀及位置選擇不同的微彈簧圈定位方法」進一步完善了彈簧圈定位方法,並多次在國內胸外科會議上進行交流。

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給神經留出路 讓截肢痛消失

文/埃柏林博士(美國麻省總醫院手部外科研究員)

  在美國,有200萬截肢者,每年約進行18.5萬次截肢手術。在這些患者中,截肢治療後會有25%~50%的患者留有持續性疼痛,這種疼痛被稱為截肢痛。這種疼痛表現為無休無止的「觸電感般的」疼痛、麻痹、灼痛感,它嚴重影響了患者的生活。以往止痛藥治療是唯一的選擇,但只有5%~10%的患者能夠得到治癒。

  截肢者患有慢性疼痛的主要起因是神經瘤。在截肢時,醫生會切斷包括神經在內的多種組織,其中被切斷的神經會嘗試向肢體末端「重新生長」,可惜肢體末端已經被截取,最終「無處可去」的神經末端只能形成瘢痕組織,即形成神經瘤,並帶來神經痛。

  瞭解了截肢痛的原理,我們設計了一種手術,並將其稱為目標肌肉神經再支配(TMR)手術。該手術最大的特點是讓神經末梢「有處可去,有事可做」。簡單來說,截肢過程中,我們把切斷的神經末梢重新指向其他直接連接肌肉的神經末梢。

  這樣,當切斷的神經試圖重新生長時,它們就可以通過另一個神經末梢生長並進入肌肉中。這讓被切割的神經擁有新的功能,並可大大減輕患者的痛苦。此外,由於有更多的肌肉信號可以利用,患者還能在截肢後接駁更複雜的假肢。

  經過近十年的摸索,目前這項手術已能夠用於所有截除上肢或下肢的患者。比較常見的情況包括膝蓋以下截肢、經橈動脈截肢(前臂水準)、膝蓋以上截肢以及經肱骨截肢(肘關節以上)。

  從臨床效果看,TMR在減少截肢術後疼痛方面非常成功,對長期受到神經性疼痛困擾的截肢者非常有效。根據過去5年~10年的資料顯示,接受TMR手術的患者只有2%在術後仍有截肢痛,手術還可幫助患者改善假體耐受性。與傳統截肢手術相比,TMR已被證明有助於減少初次截肢時的幻肢痛。這是截肢患者護理領域上的重大進展。

  基因編輯技術有望用於治療一些遺傳性疾病和疑難病,因而被人們寄予厚望。但脫靶問題始終困擾著科學家們,這個問題不解決,基因編輯就難以安全進行。哈爾濱工業大學黃志偉團隊所進行的研究,因推動了這一問題的解決而受到國際學者的廣泛關注。

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基因編輯技術改變胚胎或不存道德問題

 使用基因編輯技術改變人類胚胎的DNA有沒有違反倫理?英國一個倫理學委員會日前表示,只要審慎考量這項科學及其對社會的影響,在道德上是可被允許的。

  據英國路透社報導,英國納菲爾德生物倫理學委員會的專家表示,儘管目前不應修改法律允許編輯人類基因組, 以糾正後代的遺傳缺陷,但在未來的立法中不應排除這種可能性。

  據報導,納菲爾德生物倫理委員會是一個獨立的機構,負責研究生物學和醫學新發展衍生的倫理問題。

  該委員會還敦促美國、中國、歐洲和其他國家地區的科學家和倫理專家儘早參與公開辯論,談一談人類基因組編輯可能意味著什麼。

  該委員會在一份報告中表示,編輯基因體技術衍生的可能性可以代表著一種「一種全新的生殖選擇方法」,並可能對個人和社會產生重大影響。因此, 「現在必須採取行動支持公眾辯論,並進行適當的監管。」

  像CRISPR/Cas9這樣的基因組編輯技術能夠在活細胞中有意地改變目標DNA序列。理論上,它們也可以用於輔助人類生殖,在胚胎轉移到子宮之前,對其DNA進行編輯。

  英國法律目前禁止基因編輯,但納菲爾德生物倫理委員會的專家表示,隨著時間的推移,該技術最終可為那些想要影響他們未來孩子的遺傳特徵的父母提供一項選擇—例如將遺傳性疾病或往後易得癌症的體質「刪除」。

  「雖然編輯基因可能達到的成果及其應用的普遍性等事情還有待確定,但是我們已得出結論,編輯基因組可能會影響後代的特徵,它本身並不是不能接受的,」座談主持人、英國伯明罕大學的法律、倫理和資訊學教授凱倫楊表示。

  該委員會的報告補充說,如果要實現這一目標,首先需要採取一系列嚴格的措施,以確保基因組編輯工作以符合倫理的方式進行。

  它提出,為了使人類生殖的基因編輯技術在倫理上是可接受的,需遵循兩項首要原則—基因編輯應旨在保障後代人的福祉,,且不應增加社會中的不公、歧視或分裂。

  英國醫學研究委員會的教授兼執行主席菲奧娜瓦特在評論該報告時,對該報告呼籲展開廣泛討論表示歡迎,並表示研究人員「在允許人類進行世代相傳的基因編輯之前,繼續評估這項技術的安全性和可行性」是至關重要的。

  但英國「人類遺傳學警報」組織的大衛金表示,這些報告的結論是對「定制嬰兒」的認可,這是「絕對的恥辱」。他在一份電子郵件聲明中說: 「我們必須在國際上禁止製造轉基因嬰兒。」