文/姚鋼煉
問 題
　　我在最近一次體檢中發現有蛋白尿，醫生讓複查，我很擔心是不是腎臟出了問題。
答 覆
　　尿常規檢查結果中如蛋白陽性（一般用+表示），或者24小時尿蛋白定量>150mg, 即為蛋白尿。當尿液中混入血液、膿液、炎症或腫瘤分泌物以及月經血、白帶等，常規蛋白尿定性檢查時均可呈陽性反應，稱為假性蛋白尿。診斷蛋白尿，首先要排除假性蛋白尿。即便是真性蛋白尿，也並非都是病態，因為有生理性蛋白尿和病理性蛋白尿之分。
　　生理性蛋白尿是一種輕度（24小時尿蛋白定量一般不超過500mg～1000mg）、暫時性蛋白尿，原因去除後蛋白尿迅速消失。常發生於青壯年，可見於精神緊張、嚴重受寒或受熱、長途行軍、強體力勞動、充血性心衰、進食高蛋白飲食後或長時間站立、行走或長時間脊柱前凸姿勢時。反覆體位性蛋白尿需注意胡桃夾現象，又叫左腎靜脈壓迫綜合征，是因腹主動脈和腸系膜上動脈擠壓左腎靜脈所致。
　　病理性蛋白尿是蛋白尿持續存在，尿中蛋白含量較多，尿常規檢查常合併有血尿、白細胞尿和管型尿。並可伴有其他腎臟病表現，如高血壓、水腫等。見於腎臟疾病如急性和慢性腎小球腎炎、腎病綜合徵、腎盂腎炎、間質性腎炎，遺傳性腎病，腎功能不全等，以及全身性疾病如糖尿病、高血壓、系統性紅斑狼瘡、多發性骨髓瘤、痛風等。如果您的尿中出現蛋白，務必及時到醫院就診，明確病因。
KCNH6鉀通道 胰島素分泌隱秘「開關」
　　傳統的胰島素促泌劑通過與胰島β細胞上ATP依賴鉀通道（KATP通道）結合，使之關閉，從而促進內源性胰島素分泌。因此，KATP通道在很長時間內被認為是胰島素分泌的唯一「開關」。我們團隊經過十餘年的研究發現了控制胰島素分泌的另一「開關」—KCNH6鉀通道。
　　2009年，筆者接診了一名特殊的糖尿病患者。該患者家族中四代人都有糖尿病，均表現為幼年期的低血糖及成年後的高血糖。更令人驚訝的是，在這60餘人的大家庭中，糖尿病患者人數竟高達25名！這激發了我的思考和探究。
　　通過對這一特殊糖尿病家族進行基因分析，我們發現該家族存在KCNH6鉀通道基因突變。為了證實KCNH6鉀通道基因突變是否和糖尿病相關，我們進行了一系列細胞與動物實驗，驗證了科學假設：Kcnh6基因敲除或Kcnh6基因點突變小鼠的糖尿病表型特徵與該家系糖尿病患者一致—均為幼年期的低血糖及成年後的高血糖。團隊進一步實驗發現，KCNH6鉀通道功能障礙導致胰島細胞鈣離子內流，短期促進胰島素分泌，引發低血糖，長期則導致胰島β細胞凋亡，引發糖尿病。
　　由此，團隊發現了一個全新的、獨立於傳統胰島素促泌劑作用的KATP通道開關途徑—KCNH6鉀通道，也因此提出了「胰島素分泌雙開關」理論，並將KCNH6鉀通道作為糖尿病新藥靶點進行藥物篩選，進行了系列研究。
黃連素降糖機制 與KCNH6鉀通道密切相關
　　黃連素又稱小檗堿（BBR），是人們利用現代醫藥提煉技術從中藥黃連中分離出來的一種生物鹼。黃連是一味經典的中藥，千百年來一直被中醫用於治療糖尿病，《本草綱目》中就有關於黃連治療消渴病的記錄。那麼，黃連素的降糖作用機制是什麼？和KCNH6鉀通道相關嗎？
　　在離體胰島細胞實驗中，我們發現，在2.8毫摩爾每升的低血糖水準時，BBR對於胰島細胞沒有促胰島素分泌作用。而在25毫摩爾每升的高血糖水準時，BBR具有顯著的促胰島素分泌作用，且該作用呈現劑量依賴效果。
　　對比BBR對野生型糖尿病小鼠和Kcnh6基因敲除糖尿病小鼠胰島素分泌的影響，研究團隊發現BBR的確是通過KCNH6鉀通道實現了促胰島素分泌作用，它通過加速通道失活來抑制KCNH6鉀通道，抑制通道電流，使得細胞動作電位時相延長，促使內源性胰島素分泌。
高血糖依賴 有望避免低血糖風險
　　為了評估BBR對人體胰島素分泌的影響，研究團隊招募了15名健康男性，使用高糖鉗夾技術進行了一項隨機、雙盲、交叉、安慰劑對照的I期臨床試驗。所有受試者在BBR或安慰劑給藥後1小時進行血糖鉗夾試驗，控制血糖水準在空腹血糖基礎上增加6.9毫摩爾每升（約12毫摩爾每升），經過14天洗脫期後進行第二次交叉試驗。這一系列研究結果最終證實，在人體中，BBR可以顯著增加高血糖狀態下的胰島素分泌，但不影響正常血糖水準的胰島素分泌，在低血糖水準時，BBR對胰島素的分泌無影響。
　　該研究中，BBR顯示了有別於傳統胰島素促泌劑的獨特機制，未來可能開發出一類全新的降糖藥物。尤其令人鼓舞的是，BBR的促胰島素作用是高血糖依賴的，降低了低血糖風險。因此該藥物進一步的臨床研究結果值得期待！