【本報訊】日前，國際化學生物學頂級期刊《自然‧化學生物學》線上發表了復旦大學附屬華山醫院雙聘教授魯伯塤課題組關於亨廷頓病蛋白致病機制的最新研究成果。

  該研究巧妙地利用基於點擊化學和均相時間分辨螢光（HTRF）技術而建立的CH-chase方法，揭示了亨廷頓病致病蛋白的不同構象與其降解速率的聯繫，從全新角度詮釋了這種神經退行性疾病的可能致病機制，為治療疾病提供了新的思路。

  亨廷頓病又稱舞蹈症，臨床表現為患者肢體像跳舞般不受控運動，與大家熟悉的老年癡呆症和帕金森病一樣，都屬於神經退行性疾病，是由致病蛋白在神經細胞裡的異常積累所引起。亨廷頓病的致病蛋白是發生突變的HTT基因所編碼的mHTT蛋白。HTT基因突變會產生CAG重複序列，該重複序列對應的氨基酸稱為polyQ，亨廷頓病人的polyQ過長，多數病人有40多個重複，使得mHTT蛋白成為導致神經細胞死亡以及發病的「毒蛋白」。

  魯伯塤課題組以蛋白降解速率為全新的切入點進行研究，檢測病人的mHTT蛋白降解速率。結果發現， polyQ 抗體3B5H10 所識別的mHTT構象的降解速率明顯低於其他polyQ抗體所識別的mHTT構象的降解速率，從而直接證明了不同類型polyQ的存在。進一步研究發現，導致3B5H10抗體所識別的mHTT蛋白降解顯著變慢的原因是因為其能夠抵抗自噬作用。在病人細胞乃至病人大腦組織中，mHTT蛋白構象的賴氨酸63型泛素化幾乎缺失，因此無法被選擇性自噬接頭蛋白p62識別，無法被選擇性自噬降解，從而降解速率減緩，導致較高毒性。

  魯伯塤課題組的這項研究不僅刷新了科學家對疾病機制的認識，而且提供了治療疾病的新思路，例如可尋找化合物改變疾病蛋白的構象，加快降解速率。該發現還揭示了選擇性自噬比科學家所認識的還要更具選擇性，它不僅能識別特定的蛋白進行降解，甚至能識別同一蛋白的不同構象。