發現影響脂肪存儲和代謝的重要因素 新肥胖治療方式奠定基礎

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【本報訊】據物理學家組織網日前報導,在探求導致肥胖的生理因素的研究中,美國喬瑟琳糖尿病中心的科學家認定,作為細胞週期轉錄輔助調節因數的TRIP-Br2在脂肪存儲和能量代謝中發揮了重要作用。這一發現可能為開發新的肥胖治療方式奠定基礎。相關研究報告已發表在《自然醫學》雜誌網路版上。轉錄輔助調節因數可通過啟動或抑制基因的表達來控制DNA 的表達, 而TRIP-Br2能夠調控與脂肪存儲和能量代謝有關的代謝基因。科學家觀察了被餵食低脂、高脂食物的小鼠和肥胖小鼠的TRIP-Br2水準,發現食用高脂食物的小鼠和肥胖小鼠脂肪組織中的TRIP-Br2水準較高。此外,他們還發現肥胖人群內臟脂肪區域的TRIP-Br2有了明顯提升。而囤積在身體中部的脂肪可比積聚在其他部位的脂肪具有更大的有害效應。為了闡明TRIP-Br2在脂肪存儲和新陳代謝中發揮的生理影響,科學家對經基因處理過的、不會再產生TRIP-Br2的KO小鼠進行了實驗。它們被分別餵食低脂食物和高脂食物。測試結果顯示,食用高脂食物的小鼠體重並未顯著增加,基本與食用低脂食物的小鼠體重持平,這是因為產熱的增加和耗氧量的提升,使KO小鼠消耗了更多的能量。此外,食用高脂食物的KO小鼠的葡萄糖耐受性及胰島素敏感度都有所改善,甘油三酯也有所降低。當TRIP-Br2受到抑制時,與脂肪分解有關的激素敏感性脂肪酶(HSL)和β3腎上腺素能受體(Adrb3)的表達就會明顯增強。而當肥胖和高脂食物促使TRIP-Br2水準提升時,其也會壓制HSL和Adrb3受體的表達,從而造成能量消耗的銳減以及脂肪堆積的增加。「因此TRIP-Br2對脂肪的儲存十分重要,當這一要素缺失時, 動物就無法聚積脂肪。」研究主導者、哈佛醫學院的醫學副教授羅西特‧庫爾卡尼如是說。除此之外,TRIP-Br2同時還能調控脂解作用、能量輸出和氧化代謝。庫爾卡尼說: 這是首次確定一種細胞週期轉錄輔助調節因數能夠控制這些過程。與以往的研究不同,TRIP-Br2此次似乎展現了不同的作用機制。」對於治療肥胖和包括胰島素抵抗在內的相關併發症,TRIP-Br2可謂是一個頗具潛力的治療基點。研究人員目前正在探索減少內臟脂肪中TRIP-Br2的方法,以便增強HSL和Adrb3受體的表達。而具備改變這兩種分子的能力,將為我們抗擊肥胖開闢新的路徑。此外,研究小組亦在探查抑制TRIP-Br2以及由其導致的肥胖抗性是否會對心血管疾病和代謝併發症造成相關影響。__

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基因編輯制動裝置被破譯

 【本報訊】在一些科幻電影中,基因技術出現「失控」的橋段屢見不鮮,而這種風險現實中也存在— 在利用「CRISPR-Cas 系統」進行基因編輯中,如何減少SpyCas9過度啟動或長時間活性帶來的基因編輯脫靶效應、如何對SpyCas9的活性予以精確控制是亟須破解的難題。

  哈爾濱工業大學生命學院黃志偉教授課題組的一篇學術論文日前在國際著名的《自然》雜誌上線上發表。此項成果揭示了Anti-CRISPR蛋白抑制SpyCas9 活性的分子機制。在該項機制原理的基礎上,人類有望在基因治療領域開發各種各樣調控基因的產品,而不會讓基因在沒有「制動裝置」下失控。

  SpyCas9系統是當下最重要、也是最廣泛使用的基因編輯工具,廣為應用於細胞、組織或個體內DNA的敲除、啟動、修飾等領域。但SpyCas9在細胞裡的活性不受「制約」,反而可能產生破壞性。

  換言之,如何讓SpyCas9在剔除指定的「壞基因」而不殃及其他基因,怎樣能在某個時間點上敲除DNA,而在其他時間段不發生作用,這些都是當下基因編輯、基因治療等領域亟待解決的問題。

  此前,科學家發現了可以減少其負面效應的基因Anti-CRISPR,其中的「抑制機理」卻一直未被揭開。

  黃志偉課題組在國家自然科學基金委、哈工大青年科學家工作室等的資助下,通過深入揭示Anti-CRISPR蛋白抑制SpyCas9基因編輯活性的靶向控制機制,撩開了細菌免疫系統與噬菌體防禦系統「軍備競賽」共進化的神秘「面紗」,同時為設計階段、空間特異性和條件性地精確控制SpyCas9基因編輯系統活性的工具提供了結構基礎。

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肥胖的癥結可能在於腦
下丘腦阿黑皮素原神經元調控肥胖基因

【本報訊】肥胖的「癥結」可能在於人腦。中國科學院上海生命科學研究院郭非凡研究員領銜的科研團隊日前在國際學術刊物《糖尿病》雜誌上發表論文,發現下丘腦POMC神經元調控肥胖的新機制。

  專家認為,該研究揭示了下丘腦POMC神經元中啟動轉錄因數4(ATF4)在調節機體能量平衡和脂質代謝的新功能,為肥胖和相關代謝性疾病的治療提供了潛在的藥物作用靶點。

  肥胖對人類健康有著巨大威脅,是由於能量攝入和能量消耗不平衡導致的。在中樞神經系統中,下丘腦對機體能量平衡起著關鍵的調節作用。在下丘腦弓形核(ARC)中,含有兩類調節能量代謝的神經元:一類是促進食欲的刺鼠肽相關蛋白(AgRP)神經元,另一類是抑制食欲的阿黑皮素原(POMC)神經元。POMC神經元通過釋放阿黑皮素原的剪切產物促黑激素(alpha-MSH),一方面抑制食欲,通過調節交感神經系統的興奮性來影響機體的能量耗散。探究下丘腦中特定神經元如POMC神經元調控機體能量平衡的機制,將為肥胖的治療提供重要的理論支撐。

  在郭非凡研究員的指導下,博士生肖育眾等利用組織特異性基因敲除技術,在小鼠POMC神經元中特異性敲除ATF4基因後,發現這些失去了ATF4基因的小鼠明顯瘦了,機體的胰島素敏感性、瘦素敏感性和能量耗散水準都提高了,即使高脂飲食,也不會胖、不會患糖尿病。這一實驗提示,治療肥胖及相關代謝性疾病的新藥物靶點可能就在這兒了。

  在研究中,科研人員進一步對其作用機制的探究發現,ATF4基因可以結合到ATG5基因的啟動子上直接調控其表達,於是科研人員構建了POMC神經元中ATF4基因和ATG5基因的雙敲小鼠。通過對其表型分析發現,雙敲小鼠可以逆轉ATF4單基因敲除小鼠變瘦的表型。最終證實ATF4/ATG5在下丘腦POMC神經元中調節機體能量平衡和脂質代謝有著重要的功能。

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非侵入性血液活檢可幫助癌症診斷

( 本報/美通訊) DatarCancer Genetics 是非侵入性癌症診斷的全球領導者,其創新的癌症檢測、診斷和管理新範式 TruBlood 解決方案獲得歐洲合格認證(CE) 標誌。

  TruBlood 是一種基於血液的非侵入性測試,用於對建議進行活檢的可疑癌症病例進行診斷評估。CE 標誌表明TruBlood 符合《歐洲醫療器械指令》的要求。Datar Group 提議在英國、歐盟和其他CE 標誌認可的地區將該解決方案商業化。

  TruBlood 解決方案評估了腫瘤細胞 (C-ETACS) 中循環的微小團簇的存在,這些團簇在癌症患者的血液經常存在,而在非癌症患者的血液中卻無法檢測得到。該測試將大大幫助個人向醫生顯示其在乳房、肺、前列腺、大腸、腦部生長的可疑惡性腫瘤。

  此類可疑病例中,大部分通常僅具有良性腫瘤,因此可以避免具風險、常常是痛苦且需要大量資源的侵入性常規活檢。創新的血液測試還可幫助診斷因各種原因而無法進行浸入性活檢的情況,例如腫瘤靠近重要器官或血管或合併症患者。

  Datar Group 打算提供 TruBlood 作為低風險、有利患者的診斷評估,用於臨床護理途徑,以便可優先考慮為檢測到 C-ETAC 的患者進行活檢, 對於C-ETAC 陰性的患者可考慮稍後作評估或其他診斷措施。

  TruBlood 標誌著癌症診斷領域的一大進步,DatarGroup 預測這種非侵入式測試將癌症生物學和基因組的最新進展結合,讓醫護供應商和患者受益,從而提高安全性和功效。TruBlood 的主要優點是非侵入性,不需要住院治療,並且具有出色的特異性和敏感性。

  Mid Essex Health Trust醫學腫瘤學家Tim Crook博士在評論該公佈時說:「TruBlood 是一項創新的研究,可幫助從簡單的血液樣本中診斷出多種類型的癌症。它使用最先進的基因組分析,可高度準確識別癌症。TruBlood 代表著令人振奮的進步,在癌症診斷中有許多未來的應用。」

   倫敦St Bartholomew’s Hospital 內科腫瘤 NickPlowman 醫生說: 「從外周血液收集腫瘤團簇類似非侵入式腫瘤顯微活檢。令人驚訝的是,這種循環腫瘤細胞(CTC) 甚至在癌症的早期階段也會出現團簇,而由Datar Cancer Genetics開發的濃縮技術提高了檢測率和結果。對這些癌細胞的評估可以促進細胞病理學(組織起源)診斷。該測試不僅對患者有利,而且還可以追踨癌症在治療過程中的基因組進化( 及其持久性)。」

   在《國際癌症期刊》(2019 年) 上針對 TruBlood 測試發表初始數據評估了16,000 多名患者的血液樣本,其中包括5,000 名癌症患者和10,000 多名無癌症症狀的患者,以證明C-ETAC 是實體器官癌的功能標誌。

  隨後對具有里程碑意義的數據進行了研究,該數據於2020 年在美國癌症協會的《癌症細胞病理學》雜誌上發表,展示了非侵入式血液測試(液體活檢)如何準確區分非癌性腫瘤和癌性生長。

  該研究基於一個多機構國際合作項目,涉及30,000 多名參與者,其中包括9,000個已知的癌症病例。總體而言,TruBlood 技術的開發是基於來自約22,000名癌症患者的40,000 多種血液和腫瘤樣本的評估。