明確腎癌潛在藥物靶標有新依據

 【本報訊】(記者趙廣智)中國科學院北京基因組研究所基因組學與資訊重點實驗室劉江課題組與芝加哥大學研究人員合作,在腎癌發病機制的研究中取得新進展。

  研究揭示,在低氧的生理條件下,核蛋白SPOP的過表達和錯誤定位是引發腎癌的核心因素。相關論文已在權威期刊《癌細胞》上線上發表。

  據介紹,腎癌是泌尿生殖系統常見惡性腫瘤之一,由於腎癌起病隱匿,早期往往沒有臨床表現,大約30%的腎癌患者在診斷時已經發生轉移,未轉移的腎癌患者在進行切除術後,有約40%的患者會復發。同時,腎癌對放療、化療均不敏感。因此,亟須深入探索腎癌發病的分子機制,找到腎癌早期診斷和治療的分子靶標。

  2009年,劉江等人在《科學》雜誌上發表文章,指出SPOP在99%的腎透明細胞癌腫瘤組織中過表達,而在對應的正常腎組織中表達很低;同時,轉移性腎透明細胞癌SPOP仍過表達,由此闡明SPOP是透明細胞癌的標記分子。其中所指的腎透明細胞癌是腎癌最常見的病理學類型,占腎癌的75%。

  在此次研究中,課題組進一步發現,在低氧微環境下,過度活化的缺氧誘導因數HIF可以驅使過表達的SPOP蛋白在腎癌細胞質中大量累積。通過生物資訊分析和實驗驗證發現,能加速細胞增殖的胞質型SPOP,與腫瘤抑制因數PTEN和ERK磷酸?DUSP7相結合,並通過泛素化通路使其降解,從而啟動了PI3K-Akt和ERK信號通路。

  此外,腎癌中SPOP還通過降解Daxx和Gli2來抑制細胞凋亡和促進細胞增殖,從而導致腫瘤產生。敲除SPOP後能特異性殺死腎透明細胞癌,但對正常細胞影響較小。

  研究人員表示,上述發現闡明了SPOP在促進腎癌形成中的重要機制,即作為一個關鍵樞紐蛋白連接了低氧應激反應和泛素化降解腫瘤抑制因數。該研究揭示了腎癌中SPOP的原癌基因功能,為SPOP作為潛在分子探針或藥物靶標提供線索,同時也為腎癌診斷和治療提供新的理論依據。

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