【本報訊】大陸中科院生物物理研究所劉光慧實驗室與北京大學湯富酬實驗室，以及中科院動物研究所曲靜實驗室，聯合中國科學院、北京大學、清華大學及首都醫科大學宣武醫院等科研機構，首次繪製了多種人幹細胞和體細胞受內質網應激蛋白ATF6調控的基因表達圖譜，揭示了ATF6維持多種細胞器穩態的新型機制，為衰老和老年性疾病的研究和干預提供了新的潛在靶點和思路。相關論文發表在《細胞探索》雜誌上。劉光慧研究員介紹，蛋白質穩態失衡是導致細胞衰老的重要因素，與個體衰老及老年性疾病的發生密切相關。內質網對細胞內蛋白質穩態的維持起到非常重要的作用。當細胞遭遇各種刺激時，內質網中積累大量未折疊蛋白，從而誘發未折疊蛋白反（UPR）。
ATF6作為內質網UPR中關鍵的應激蛋白，當受到壓力時被切割為具有轉錄因數活性的蛋白，並從高爾基體膜轉位至細胞核中，啟動靶基因的表達，從而參與調控內質網應激反應，維持細胞內蛋白質穩態。然而，人們尚不清楚內質網應激蛋白ATF6能否調節人類細胞的穩態和衰老。研究人員首次獲得了ATF6基因敲除的人胚胎幹細胞、間充質幹細胞和脂肪細胞。利用這些細胞模型，研究人員發現，人間充質幹細胞對ATF6的缺失最為敏感。ATF6缺失的人間充質幹細胞表現為穩態喪失和加速衰老。此外，ATF6的缺乏還導致與內質網互作的多個膜性細胞器穩態的失衡。劉光慧指出，核膜和線粒體等細胞器的失穩與內質網的功能紊亂偶聯發生，提示ATF6在人幹細胞中協同調控多種膜性細胞器的穩態。研究人員還發現，ATF6組成型靶基因的表達沉默是人間充質幹細胞衰老的驅動因素，進而發現轉錄因數FOS作為ATF6的靶基因，介導了人間充質幹細胞穩態和
衰老的調控。