文／王瀟雨作為細胞內一類重要的細胞器，線粒體有「能量工廠」的美譽。線粒體的損傷、過度氧化等與很多神經退行性疾病相關，如阿茲海默症、帕金森症等。通過干預線粒體損傷、提高線粒體功能，被認為是最有潛力延緩機體衰老與治療衰老相關疾病的方式之一。在這一生物學與醫學的交叉研究領域，世界範圍內一大批頂尖科學家都在努力奮鬥，相關突破性成果分別獲得了1978年、1997年諾貝爾化學獎。近年來，該領域研究進展頻頻亮相《細胞》《自然》等雜誌，如線粒體中發現遺傳疾病根源、線粒體保護機體抵抗帕金森症、增強線粒體健康有望治療阿茲海默症等。線粒體「肺部」研究開了好頭北京清華大學生命科學學院楊茂君的微信頭像圖片是兩條「飛龍」：一條是年畫「中國龍」，另一條則是線粒體呼吸鏈複合物結構的三維圖。這張圖去年12月曾出現在《細胞》雜誌網站的首頁，也是楊茂君團隊的研究成果。「這張圖闡明了線粒體呼吸鏈複合物的作用方式及反應機理，也為人類攻克線粒體呼吸鏈系統異常所致的疾病，如阿茲海默綜合症、帕金森綜合症、多發性硬化症、少年脊髓型共濟失調以及肌萎縮性脊髓側索硬化症等提供了一個良好的開端。」楊茂君說。呼吸鏈是線粒體的「肺部」，決定著線粒體的生死存亡，解析呼吸鏈蛋白複合物的結構尤為重要。這正是楊茂君團隊的研究方向。2005年，饒子和院士課題組的孫飛等在世界上首次報導了由4種不同蛋白質組成的複雜豬心線粒體複合物Ⅱ的精細三維結構，填補了線粒體結構生物學和細胞生物學領域中的空白。該研究成果也是《細胞》雜誌自1980年以來首次完整地刊登中國科學家在本土完成的完整系統原創性研究成果。隨著研究不斷深入，科學家也發現，呼吸鏈上的蛋白複合物並不是完全獨立存在的，而是以不同的方式組合，相互結合形成更高級的組織形式— 「超級複合物」。2016年9月，楊茂君團隊在《自然》線上發表了豬心呼吸體的冷凍電鏡結構，為哺乳動物呼吸鏈複合物在線粒體上的精確組織形式和分子機理的闡釋提供了重要資訊。這一結構也是迄今世界上所解析的最大也是最複雜的不對稱性膜蛋白超級複合物。接著，該團隊進一步確定了呼吸鏈超級複合物更精確的組織形式，揭示了蛋白和蛋白輔因數之間更精緻的相互作用。在此基礎上，他們通過培養人源細胞，獲得了「目前世界上所解析的最大也是最複雜的膜蛋白超大蛋白質機器結構」三維圖像，也就是這張「雙龍圖」。楊茂君介紹，研究團隊正在對已經上市的藥進行分析，並發現了幾十種藥物的副作用靶點在呼吸鏈上。「這些發現可以幫助改進藥物消減副作用。同時，我們還發現多種中藥有效成分小分子化合物有調控線粒體呼吸鏈的功能，這將有助於開發中藥資源。另外，蛋白質結構的解析還可彌補基因檢測的不確定性，區分核心區域和邊緣地帶，與DNA序列突變一比對，就能預測突變是發生在細枝末節上還是關鍵位點了。」與神經、衰老的「機緣巧合」雖然線粒體損傷被認為參與到很多神經退行性疾病發生中，但是它們之間直接的相關性發現卻是一個巧合。」中國科學技術大學神經退行性疾病研究中心副研究員高峰講述了相關發現背後的故事。在20世紀70年代，一位美國馬里蘭大學的學生，私自在實驗室合成一種毒品並給自己注射，結果其出現了帕金森病的症狀。後來發現，在合成這種毒品的過程中，出現了一類叫MPTP的副產物，這種物質可以特異地誘導中腦黑質多巴胺能神經元的死亡丟失。在此基礎上，人們發現，MPTP是線粒體電子傳遞鏈複合體一的抑制劑，其損傷線粒體並導致線粒體產生氧化損傷，進而把線粒體損傷和神經退行性疾病直接聯繫起來。「後續發現還有很多，比如農藥魚藤精、百草枯等，其實是線粒體電子傳遞鏈複合體一的抑制劑，這也推動了人們對農藥殘留等環境毒素對線粒體損傷與神經退行性疾病發生的相關性認識。」高峰說。但幾十年過去，大量流行病學研究顯示，在服用抗氧化劑的人群中，並沒有出現顯著的延緩衰老、降低衰老相關的疾病發生的現象。同時臨床研究也發現，維生素E等抗氧化劑對治療神經退行性疾病如帕金森病等神經退行性疾病無顯著的療效。「這也引起我們的反思，衰老過程中線粒體損傷與功能下降導致氧自由基的增加，的確會導致細胞的損傷，但只通過消除氧自由基可能並不能避免線粒體損傷與功能下降導致衰老和與衰老相關疾病的發生。很多新研究也證實了這一點。」高峰提示： 「我們可能還需要合理的使用抗氧化劑，避免過度使用帶來的副作用。而通過調節損傷線粒體的快速清除，促進線粒體的再生與穩態的形成，可能是避免線粒體損傷與功能下降帶來損傷效應的有效途徑。」__