文文／唐金陵（香港中文大學流行病學教授）電影《我不是藥神》讓標靶抗癌藥一夜爆紅，無數癌症病人都在尋找這個神藥。把一種藥物奉上神龕，它必須有極高的救治能力。那麼，標靶抗癌藥到底有多神呢？大眾熱盼的科學奇跡標靶抗癌藥的神奇首先源自人們對奇跡出現的期盼和標靶藥所蘊含的高科技。過去，傳染病是人類的主要殺手，直到20世紀中葉，人類利用抗生素、疫苗等措施，基本控制了傳染病。此後，癌症和心血管病走上舞臺，成為人類最重要的死亡威脅。特別是癌症，確診猶如宣判死刑，令人絕望，我們急切期盼治療癌症的奇跡出現。20世紀至今，誕生了無數令人瞠目結舌的神科技，同時，科學也為醫學插上了翅膀。我們可以通過CT看到體內微小的癌瘤，可以通過一滴血找到癌症的蹤跡，因此我們完全有理由相信，科學能幫助我們找到徹底治癒癌症的神藥。治療癌症的方法五花八門，最新、最神奇的要數分子標靶治療了。《我不是藥神》裡說的就是一種叫伊馬替尼的小分子標靶藥物。與化療不同的是，這些分子級別的武器可以像導彈一樣瞄準癌症細胞精准開火，而對正常細胞卻沒有傷害性，治療效果好並且副作用少。這個抗癌利器的確來之不易。從1960年諾威爾發現慢性粒細胞性白血病（CML） 可能和第22 條染色體有關，到20世紀90年代初科學家合成了可以抑制BCR-ABL蛋白表達的伊馬替尼，再到2003年完成伊馬替尼Ⅲ期臨床試驗，這個抗癌新藥的誕生整整走過了40多年的歷程。它代表了抗癌藥物研發的最高成就。說它是個奇跡，一點都不為過。原理神奇不等於療效神奇但是，一個藥物科學原理的神奇，並不直接等於臨床效果的神奇。任何藥物背後的科學原理和機制，如果不能最終轉化為臨床上看得見、摸得著的效果，對病人都沒有任何實際意義。例如，前一段鬧得沸沸揚揚的阿爾茨海默病新藥茄尼醇單抗。30多年的基礎研究，《自然》和《科學》雜誌在有關機理方面發表了逾百篇文章，原理很高深，但最後在療效驗證上卻功虧一簣。那麼，如何才能知道某一藥物在臨床上是否有效呢？科學的方法是進行隨機對照臨床試驗，這是最終確認一項治療是否有效的最可靠的方法。評估抗癌新藥的療效，用的也是隨機對照試驗。把腫瘤切了，或者減緩腫瘤生長，使腫瘤縮小甚至消失，是否就足以說明治療很有意義呢？不一定。例如，2017年《新英格蘭醫學雜誌》發表了美國很有名的PIVOT隨機對照試驗。該研究將731例早期前列腺癌的病人隨機分為兩組，試驗組進行前列腺全切手術，徹底拿走腫塊，對照組則觀察等待。12.7年的觀察顯示，手術降低總死亡率和前列腺癌病死率的作用不大，且沒有統計學顯著性，說明切除前列腺癌對病人的生存影響不大。更有研究顯示，在2008年～2012年間，美國FDA根據替代結局批准了36個抗癌新藥，它們都能控制腫瘤的進展，但是只有5個藥物能延長病人的生存，18個不能，另13個結果不明。由此可見，切除腫瘤或抑制腫瘤生長，不等於病人就一定會活得更長、活得更好。殺死腫瘤是為了讓病人活得更長更好，腫瘤消失（切除）和抑制腫瘤生長屬於次要的替代性指標。就如同評估降壓藥，單看血壓降低的多少是不夠的，最終必須看其預防冠心病和中風的作用。這裡血壓是次要的替代結局，冠心病和中風是重要的終末結局。生存時間是評估抗癌藥物療效必須考察的終末結局指標。臨床效果究竟有多大2003年，《新英格蘭醫學雜誌》發表了關於伊馬替尼的1106例的隨機對照臨床試驗，病人都是新診斷的慢性期慢性粒細胞性白血病。18個月的結果顯示，伊馬替尼組細胞遺傳學顯著應答率為87.1%，而接受α干擾素和低劑量阿糖胞苷常規治療的對照組為34.7% ； 細胞遺傳學完全應答率為76.2%，對照組為14.5%；伊馬替尼組癌症無進展率為96.7% ， 對照組為91.5%。在這些替代結局指標上，都顯示伊馬替尼優於對照治療。但是，上述替代指標的改善是否最終改善了生存呢？該研究5年觀察的結果顯示，伊馬替尼組病人的生存率為89%，可惜沒有報告對照組的資料。其他研究顯示，對照治療的病人的生存率在70%左右，但由於不同研究中的病人的生存率本身就存在差異，因此也不能說這個差異真實反映了伊馬替尼的療效。該研究10年觀察的結果顯示，最初分配到治療組和對照組的生存率分別為83.3%和78.8%，兩組生存率的差別很小。但是，由於很多病人調換了治療組或放棄了治療，兩組間微小的差別也不能說明伊馬替尼對長期生存的影響不大。另外，生存率還不等於生存時間。生存時間是更精確的指標。研究展示的伊馬替尼在生存率上的改善所對應的平均生存時間的延長究竟是多少？目前沒有確定的答案。與伊馬替尼類似的標靶抗癌藥還有很多，也許可以用來間接說明伊馬替尼在延長生存上的作用。2010年，《新英格蘭醫學雜誌》發表的吉非替尼治療非小細胞肺癌的隨機對照試驗顯示，與化療比較，吉非替尼可延遲癌症發展5.4個月，但是總生存6.9個月的改善卻沒有統計學顯著性。2018年6月，《美國醫學會雜誌》報告的中國研製的治療晚期結直腸癌的標靶藥的隨機對照試驗顯示，與安慰對照比較，呋喹替尼可延遲腫瘤生長1.9個月，把總死亡風險降低35%，呋喹替尼組的平均生存時間為9.3個月，對照組為6.6個月，可使病人平均多活2.7個月。2018年7月，《新英格蘭醫學雜誌》發表的一項靶向藥治療肝癌的隨機對照試驗顯示，與安慰劑比較，卡博替尼組的平均生存時間為10.2個月，安慰劑對照組病人的平均生存時間為8.0個月，標靶藥可將肝癌病人生存延長2.2個月。總之，治療癌症是當今的世界性難題，標靶抗癌藥可將晚期癌症病人的總體生存延長幾個月，甚至更長一些，這已經是奇跡了。新的抗癌藥原理上都很神奇，也很昂貴，但我們不能因此就認為新藥能救命，或者藥到病除可以治癒癌症，這樣的預期會引起誤解和誤導。是否拼死也要吃上這個「神藥」，對於每一個病人都是十分困難的抉擇，取決於很多因素。只有充分瞭解了有關治療的效果、副作用和治療費用等，並考量自身情況，才能做出明智的決定。__