文／傅東紅
日前，國際頂級期刊《科學》發表了北京大學藥學院天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室主任周德敏教授、張禮和院士課題組的突破性研究進展，題為製備複製缺陷的活流感病毒疫苗。這一「四兩撥千斤」的技術不僅使疫苗研發不再複雜，而且適用於幾乎所有病毒。全球最大的科技新聞工作站SciPak將該發現作為亮點向全球媒體發佈。該研究成果被稱為是一種「革命性」、「顛覆性」的發現。周德敏的博士生司龍龍和徐歡為該論文的共同第一作者。近日筆者就相關問題採訪了課題組負責人周德敏教授。現有疫苗製備仍不完美問：我們已經有了很多種疫苗，為什麼這項研究成果還能這樣轟動呢？周德敏：的確，我們應用疫苗對抗疾病的歷史已經很長了，不過到目前為止，我們製作的疫苗仍不夠完美。以我們最常見的減毒疫苗和滅活疫苗為例。減毒疫苗是通過改進「野」病毒或細菌而製備。減毒活疫苗一般只需接種一次，且用量較小，免疫效果鞏固，維持時間長。但減毒活疫苗須在低溫條件下保存及運輸，有效期相對較短，存在毒力返祖的風險。滅活疫苗是細菌、病毒或立克次氏體的培養物，經化學或物理方法滅活，使之完全喪失對原來靶器官的致病力，而仍保存相應抗原的免疫原性。滅活疫苗既可由整個病毒或細菌組成，也可由他們的裂解片斷組成。滅活疫苗免疫效果相對較差，維持時間短，其優點是較穩定且易於保存。由此可見，現有疫苗製備需要對病原微生物研究透徹再做改進，因而製備過程非常複雜。我們的研究希望能簡化這一過程，讓人類在面對新型病毒時，能夠做到快速反應。修飾病毒就能變成疫苗問：您的團隊是怎樣把病毒變成疫苗的？它安全嗎？周德敏：我們這項研究的題目是複製可控活病毒疫苗新技術。專案正式啟動是大約在兩年前，不過我們的前期鋪墊性研究早在8年前就開始了。課題組長期進行兩個方向的研究，一個是抗病毒小分子藥物的開發和作用靶點、機制的研究，另一個是基因密碼子拓展技術。在兩個方面都積累了大量經驗後，兩年前，我們終於將它們交叉整合在一起， 正式啟動了這個項目。我們在病毒的基因組中引入了UAG終止突變，導致病毒的基因在人體內不能正常翻譯，因而病毒只能感染人體細胞，感染後不能複製，不能產生子代病毒，從而剔除了病毒在人體內的複製能力，保證了疫苗的安全性。由於用這個方法製備的疫苗保留了病毒完整的天然結構，保證了免疫原性。將病毒直接轉化成疫苗是疫苗學領域長期以來的禁忌，這項研究打破了傳統的疫苗研發理念。我們在病毒基因組中引入UAG終止突變，將野生型病毒直接轉化成了疫苗。與傳統的疫苗相比，使用我們的技術製備出來的疫苗相對於減毒疫苗，更安全；相對於滅活疫苗，更有效。新型疫苗對未來影響如何問：這項研究從全新的角度製備疫苗，它會很快應用到臨床嗎？它會給醫學帶來什麼影響？
周德敏：這項技術最大的特點是它適用於幾乎任何病毒疫苗的研發，不僅僅對於目前我們已經瞭解的病毒，對於那些我們現在還無法預測的、未來可能暴發的病毒，我們這個方法在理論上也是適用的。無論什麼種類的病毒，只要這個病毒的基因我們可以獲得，並且這個病毒可以在一種細胞內複製，我們就可以使用這一方法，將它轉化成疫苗。我們的研究開發了一個全新的製備疫苗的技術策略，其更長遠的貢獻在於，它向大家展示了化學生物學這個交叉學科的魅力和無限的可能性。借助化學生物學，我們可以使用簡單巧妙的化學手段，探索、調控極其複雜的生命活動。這個項目只是一個例子，未來還有很多可以使用化學生物學手段解決的科學問題有待探索和嘗試。這其中要特別感謝張禮和院士在多年前就開始牽頭化學生物學學科研究，為我們現在的研究奠定了很好的基礎。當然，具體到這項研究，我們現在仍然是實驗室內的研究，科學研究存在很多未知，也有很多影響因素，從基礎研究到應用，有較長的一段路要走。不過我們滿懷信心，希望我們的這項技術可以造福社會，給廣大民眾帶來切實的利益。DAA將使C肝患者長期獲益日前，大陸首都醫科大學附屬北京友誼醫院賈繼東教授、北京大學人民醫院魏來教授、北京大學第一醫院王貴強教授、香港中文大學醫學院陳力元教授和首都醫科大學附屬北京友誼醫院尤紅教授在由《國際肝病》舉辦的對話AASLD之巔—中國C肝治療實踐和發展趨勢圓桌會上深入交流探討，大家一致認為，直接抗病毒藥物DAA將引領C肝治療。DAA將為臨床實踐帶來巨變尤紅教授表示，直接抗病毒藥物（DAA）和C型肝炎的治療是近年來包括AASLD在內的各大學術會議的持續熱點。在我國，DAA的發展趨勢和應用前景十分樂觀。賈繼東教授表示，宏觀層面，DAA在歐美以及亞洲的許多國家都已經成為標準一線治療方案，很遺憾這類藥物在中國尚未上市。但有很多患者從印度等國家通過非正規管道購藥，因此這類藥物在我國臨床已有較多應用，這一情況需要關注解決。操作層面，多家企業在中國的註冊臨床試驗也在緊鑼密鼓地開展，部分臨床試驗已經完成並向國家食藥監總局申報上市，預計2017年上半年DAA有望在中國獲得批准上市，將會給臨床治療實踐帶來巨大的改變。魏來教授介紹，2016年4月，中國大陸發出了關於加快C型肝炎治療藥物審批的公告，其中列出了大陸外藥企的多個產品和多個方案，這些方案的整體特點是在中國患者中能達到90%～95%的持續病毒學應答（SVR）。在本次AASLD年會上報告了兩個由中國大陸、臺灣和韓國學者聯合開展的以3DNS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑和NS5B聚合酶抑制劑；奧比帕利+達塞布韋為基礎治療方案的臨床試驗。兩項Ⅲ期臨床試驗分別針對基因1b型慢性C型肝炎患者650名（其中包括中國大陸患者410名）和肝硬化代償期患者104名（其中包括中國患者63名）。12週治療結束後，與國外臨床試驗結果一致，即無論患者是否初治合併肝硬化，其SVR12均接近100%（僅有1名患者因依從性不佳未達到SVR）。同時安全性相對較好，耐受性好，沒有因不良反應停藥，主要不良反應為上呼吸道感染、頭痛、乏力等。縮短療程是大勢所趨尤紅教授介紹，很多資料，包括本次大會上報告的很多資料顯示，C型肝炎有可能通過更短的療程，如8周，實現治癒。8周意味著十分重要的臨床意義。王貴強教授表示，當前DAA治療後的HCV應答率顯著提升，幾乎可達到100%。在療效不變的情況下，療程也大幅縮短。縮短療程有很多優勢，首先從24周或12周到8周，能大幅降低費用；其次，療程越短，患者的依從性越好，療效得到保證；最後，短療程降低了副作用的風險。陳力元教授認為，縮短療程是大趨勢，根據AASLD年會上的報告，這個趨勢已經從基因1型拓展到了其他基因型人群。未來我們應更多探索，識別出哪些易治患者，如初治、無肝硬化、低病毒載量等人群，可縮短療程。真實世界研究結果更客觀魏來教授表示，真實世界研究不同於臨床試驗。真實世界研究因其探索大樣本量和廣泛用藥人群，可以更客觀、全面地指導臨床用藥。據瞭解，本屆會議中報告了很有代表性的一項真實世界研究。來自美國退伍軍人資料庫的共17847名患者接受了基於索磷布韋的方案、來迪派韋索磷布韋或3D方案治療，其中基因1型患者的SVR為92.8%，來迪派韋索磷布韋與3D方案能達到95%以上的應答。而且這些方案在真實世界中的耐受性很好，少部分不能耐受的病例主要與聯用利巴韋林有關。陳力元教授指出，香港地區剛剛發表了一項使用3D方案治療的真實世界研究，這項研究包括了多種類型的患者。從資料來看，藥物的SVR得到保證，DAA本身的副作用很少，耐受性和安全性非常好。真實世界資料對於真實體現藥物的有效性和安全性至關重要。王貴強教授強調，會上報告了一項以色列的大樣本多中心真實世界研究，納入了994名基因1型患者，使用3D方案±利巴韋林治療。這些患者中58%為干擾素經治，59%有肝硬化。可以看到，真實世界中的治療應答率可達97%，僅有少量患者因不良反應提前停藥（2.4%）。這提示我們在臨床實踐中需針對特殊類型的患者給予特別的關注。清除病毒後仍要加強監測尤紅教授認為，患者經DAA治療後的最終結局還是要落實到「硬終點」問題上，即DAA治療是否能帶來長期獲益，降低病死率，降低HCC發生率。對此，魏來教授表示，治療C型肝炎時我們強調清除病毒，即獲得SVR。HCV感染可引起肝硬化、肝癌，還會影響患者的其他多個系統的疾病（如腎、腦血管等），降低患者生活品質。因此，清除病毒對於患者而言，從長久來看可以延緩肝硬化進程，降低HCC發生風險，降低丙肝相關其他疾病的發生率，提高患者的生命品質。另外，從公共衛生角度上看，可以減少疾病傳播。再者，從國家的費用成本層面考慮，清除病毒可降低將來針對併發症和肝癌等的相關治療費用。但要注意，需要對高危人群篩查，將更多的患者納入治療體系，才能保證國家層面的獲益。同時，賈繼東教授也提出，無論是B型肝炎還是C型肝炎，從源頭上抓起，都是要抑制或清除病毒，消滅疾病進展的根本驅動力。從長遠來看，清除病毒後，肝纖維化、肝硬化、肝癌的發生率都會降。
但要注意，部分在就診時就已經存在肝硬化的患者，在清除病毒後，雖然疾病進展被控制，但肝內已經存在的病變和門靜脈高壓在短期內無法消除，還可能出現併發症。所以我們要向患者強調，C型肝炎抗病毒治療的療效非常好，可以清除病毒，但即便清除了病毒，仍需要注意肝硬化及門靜脈高壓併發症的治療和監測。特別要指出的是，清除病毒後可降低但不能完全消除原發性肝癌的發生風險，因此仍需加強對HCC的定期篩查和監測。（吳剛整理）