文／吳剛
在遺傳性疾病、癌症等重大疾病治療上，生物製劑相比化學藥物等傳統治療方式具有靶向性、療效突出、副作用小等優勢，日益受到臨床重視和社會的關注。然而，生物製劑自身結構非常複雜，不像化學藥那樣能夠精確仿製，這就給臨床使用帶來了挑戰。
完全精確仿製生物製劑幾乎不可能
中國醫科大學附屬第一醫院乳腺外科主任金鋒介紹，生物製劑，即生物藥是指利用基因工程、單複製抗體工程或細胞工程技術生產的源自生物體內的天然物質，用於體內診斷、治療或預防的藥物，主要指基因重組的蛋白質分子類藥物，如治療HER2陽性乳腺癌的曲妥珠單抗。基於生物製品的複雜性，從分子結構、底物再到生產的整體工藝，決定了生物製品難以有一模一樣的仿製品。
金鋒認為，首先生物製品複雜的分子結構無法被精確仿製。生物製品屬於蛋白質，具有獨特的四個層級的結構。蛋白質的功能和特性與其特定的空間構象密切相關，構象發生變化，其功能活性也隨之改變；其次，生物製品製備中使用的底物是活的有機體，如動植物細胞、菌類等，底物的特殊性也是生物製品難被仿製的一大原因；此外，生物製品的生產過程極其複雜，原材料、環境、設備等各個生產環節的質控標準近乎苛刻。每個生產步驟細微的變化都會顯著改變蛋白質混合物的組成，從而改變最終藥物的性質，並對安全性、療效以及免疫原性產生臨床影響。
「因此可以說，完全精確仿製生物製劑幾近不可能。」金鋒說： 「我們能做到生物藥一級結構的仿製，但是對更高級別的結構仿製，不可能做到。」生物類似藥並非完全意義的仿製藥據金峰介紹，按照目前國際主流官方的生物製劑的分類方式，生物藥分為創新生物藥和生物類似藥。創新生物藥需要通過獨立完整的品質、安全性和療效資料，來證實其創新所帶來的臨床優勢。一旦創新生物藥獲得官方的認證和批准，則該創新生物藥被稱為原研生物藥。而在原研生物藥的基礎上可以進行進一步創新，來獲得更新一代的創新生物藥／原研生物藥。
而生物類似藥是指在嚴格的法規和技術要求的監管和控制下，力圖仿製原研生物藥而產生的產物。相關的法規和技術要求的核心內容，是必須和原研生物藥進行全方位的頭對頭比對研究。然而由於生物藥的結構和功能複雜，即使滿足技術要求也很難像化學仿製藥一樣產生百分百精確複製的 「生物仿製」，
只能生產出生物類似藥，其總體性質與原研生物藥非常相似，臨床安全性和療效與原研生物藥也基本沒有顯著差別。
「實際上，嚴格來說，生物類似物與原 研 生 物 藥 相比，並不100%相同，其有效性和安全性還是存在不確定因素。」金鋒說。
生物類似藥審批要求不同於化藥
對生物製劑的審批，儘管每個國家的經濟發展水準和監管架構不同，但其主要原則相似，一般都與歐洲審批辦法和WHO指導原則一致，即生物類似物的審批不同於傳統化學仿製藥；應以科學為基礎，其審批應建立在對生物類似物與原研生物製品進行的品質、非臨床和恰當的臨床比較研究的基礎之上；同時，還應根據生物類似物複雜程度和產品的類別，要求不同程度和數量的研究。
據介紹，各國正在修改藥品法規或制訂專門法規，以建立明確的生物類似物上市審批途徑，既保證患者能及時得到這些生物製品，又能確保這些生物製品的品質、有效性和安全性。
中國對生物類似藥的研發與評價也推出了相關規定。據瞭解，2016年3月3日，為指導和規範生物類似藥的研發與評價工作，推動生物醫藥行業健康發展，國家食品藥品監督管理總局發佈了《生物類似藥研發與評價技術指導原則（試行）》，對生物類似藥的申報程式、註冊類別和申報資料等相關註冊要求進行
了規範。
通用名是區分生物製劑的重要依據金鋒指出，由於創新生物藥和生物類似藥的醫學證據的性質完全不同，因此生物藥的通用名是區分不同性質生物藥的一個重要依據。比如，原研生物藥、生物類似藥和（新一代）創新生物藥之間存在的差異，可能導致免疫原性的不同，這是生物製品中需要高度關注的問題。新上市生物製品的免疫原性存在未知性，不能在臨床前試驗和非人體試驗中被完全預測，在臨床使用中存在潛在風險。
據介紹，免疫原性指人體在使用生物製品後產生的抗體反應。所有生物製品都存在免疫原性。免疫原性可能會造成藥代動力學改變，增強或降低生物活性；或產生中和抗體，導致藥物喪失生物活性；或抑制所有同類產品的療效；甚至於發生嚴重的不良反應，產生全身免疫反應，如過敏反應、血清疾病，或導致致命的併發症。
對此，WHO對生物藥通用名命名的規則進行了規定，對原研生物藥、生物類似藥和（新一代）創新生物藥分別賦予不同的名字。其中，生物類似藥在原研生物藥通用名後添加尾碼，而創新生物藥由於對原研生物藥的創新（通常改變了氨基酸序列）而被賦予和原研生物藥完全不同的通用名。 「不同的國家和地區對創新生物藥的資質界定可能有所不同。無論如何，新藥都應該進行獨立的安全性和療效的研究，所以嚴格來說應該有一個新的通用名」，金鋒表示，「這樣各級醫生在開處方時才不會混淆，也是對患者的負責。」