最近，美國連續報導4例將豬器官移植給人的異種器官移植。這些臨床級別的最新進展，徹底打破了該領域持續30年的沉靜。其中，2022年1月7日，美國馬里蘭大學醫學中心外科醫生巴特利‧格里菲斯等，將一顆豬心臟成功移植給一位患者。截至目前，患者心臟功能良好。這引發了全世界的轟動和關注。
文/陳忠華
　　近30年來，異種器官移植實驗研究進展較快，但臨床研究一直處於停滯狀態。基因工程動物器官已經能在非人類靈長類動物模型中長時間存活。在這些實驗中，預存抗體、補體啟動、凝血狀態等機制參與的超急性排異反應基本上被有效控制。很多專家認為，異種器官移植離臨床應用就差「臨門一腳」。
　　而關鍵的問題是：何時、何地、以何種方式逐步過渡到標準的「一期臨床研究」？因為存在「跨物種傳染病」的風險，異種器官移植直接在自願者身上進行一期臨床研究，在很多國家都屬於倫理或法規的禁區。但如果缺少這一步，任何新的治療手段都無法證實其安全性和有效性，臨床應用也就無從談起。
四次破冰之旅
　　異種器官移植其實是醫生前輩們最先想到的器官移植的辦法。17世紀，西歐就有人嘗試用羊的腎臟來挽救尿毒癥患者。1920年，以俄國甫洛諾夫為代表的一些醫生為了給患者注入「活力」，將黑猩猩等動物的睾丸切片植入老齡受試者的陰囊。
　　此後10年，據不完全統計，有11000多名醫生參與了類似植入手術。其中，美國堪薩斯州一位名叫克林寇里的推崇者，利用自己家的私人電臺招募到16000多名受試者，最終因為療效不確切而被叫停和制裁。
　　下面簡要梳理一下異種器官移植史上四次破冰之旅。
　　1923～1960年，異種器官移植經歷了長達37年的「第一次冰河時期」　。在此期間，人類開始探索同種器官移植的可能性。
　　1960～1970年，在美國，有人用豬或狒狒的肝臟，離體或在體灌流，治療急性肝功能衰竭。
　　1963年，大約有7名患者接受了狒狒的腎臟移植。
　　1969～1973年，在美國，有人實施了3例將黑猩猩肝臟移植給人的肝移植手術。
　　同期，在南非，有人實施了2例將靈長類動物心臟供給人的心臟移植手術。
　　以上案例均以失敗告終，並直接導致臨床研究退潮。
　　1973～1984年，異種器官移植又經歷了長達11年的「第二次冰河時期」。在此期間，同種器官移植技術及器官捐獻都得以快速發展，但供需缺口仍然很大。異種器官移植研究再次回潮，但由於技術條件有限，屢屢失敗。
　　1984年，在美國洛杉磯，有醫生給一個早產女嬰做了狒狒心臟移植，女嬰存活1周後死亡。
　　1992年6月28日，在美國匹斯堡，有醫生再次嘗試把狒狒肝臟移植給人。第1個人於術後70天死於複合性感染，第2個人於術後26天死於膽道併發症腹膜炎。
　　1992年10月11日，在美國，因等不到同種肝，一家醫院嘗試將豬肝臟臨時移植給一位爆發性肝昏迷患者，患者完成移植24小時後死亡。
　　以上4個失敗案例，引發了不少爭議，最終直接導致異種器官移植臨床應用被禁。這一停就是30年。
　　1992～2021年，異種器官移植進入長達近30年的「第三次冰河時期」。在此期間，雖然同種器官捐獻和移植得到充分發展，但器官仍然供不應求；基因工程技術全面突破並得到廣泛應用；大量非人類靈長類動物實驗基本上回答了人們最為關心的兩大問題：如何克服超急排斥反應和跨物種感染。這些成就催生了一系列「異種移植亞臨床研究模型」問世。
　　2021年年底，美國有兩組醫生先後完成3例把經基因編寫的豬腎臟移植到腦死亡遺體上。
　　臨床前研究、亞臨床研究、0-期臨床研究，這三個名詞基本上是一個含義。腦死亡豬腎移植模型並非真正意義上的臨床研究，而是一種建立在「腦死亡=死亡」前提下的「臨床前研究」。腦死亡狀態下的人體遺體，既類似於臨床，又不完全等同於臨床。
　　這些異種器官移植亞臨床實驗，為推進異種移植進入真正的人體臨床觀察提供了科學基礎依據。
　　2021年9月25日～2022年1月7日，異種器官移植進入「快速冰河消融期」。2022年1月7日，美國馬里蘭大學醫學中心的巴特利‧格里菲斯團隊將一顆經基因編寫的豬心臟移植給一位患者。但已於3月8日去世，原因尚不明確。
取得哪些重大突破
　　目前，美國馬里蘭大學醫學中心的豬心臟異種移植已經取得3個方面的初步成功：成功完成豬心臟移植到人體的手術，完全克服了超急性排斥反應，豬心臟的血流量、流速、壓力符合人體血液循環動力學要求。
　　為什麼選擇豬？第一，因為豬不是保護級動物，涉及倫理學的障礙相對較少。第二，豬主要臟器的大小和人類基本接近。第三，豬的繁殖能力強，生長週期短，適合大規模培育。第四，基因工程豬的製備相對成熟。
　　為什麼首選心臟移植？相對而言，心臟承擔的功能比較單一，沒有太大的生物適配性問題，只是一個尺寸大小和泵血力度的問題。心臟基本上不承擔人體內分泌和新陳代謝功能，相對容易成功。而腎臟既有排泄功能，又有分泌促紅細胞生成素的功能；肝臟更為複雜，參與人體各種新陳代謝，以及各種蛋白質和?的合成。
　　如何避免跨物種傳染病風險？針對豬可能傳播疾病的潛在風險，美國這4次移植的器官均來自特殊環境下培育的醫用無菌豬（無指定病原體的醫用供體豬）。作為一個潛在的臨床醫療資源，醫用無菌豬（GalSafe）在2020年底獲得美國食品藥品監督管理局的使用批准。這也說明了無菌豬在生物危險性方面，已經達到了高級別的管控標準（包括內源逆轉錄病毒）。
　　異種器官移植優勢顯著。因為這樣的器官可以批量生產，供給不受時間的限制。人捐獻的器官肯定是最理想的，但是數量有限，而且什麼時間、什麼地點有適合的器官無法確定。儘管人工機械心臟也有這些優勢，但是它卻需要電池和充電。
仍有四大問題待解
　　異種器官移植剛剛達到臨床試用的第一站，未來仍然有四大問題需要解決：免疫排斥、生物安全、跨種適配和倫理心理。
　　現在還不清楚，移植手術後的急性排斥反應和慢性排斥反應是否能得到很好的解決。這需要長期的觀察。一般急性排斥反應的高發期是接受手術後的3個月內。即使3個月過後，如果沒有控制好，急性排斥反應也隨時有發生的可能。
　　所謂生物安全問題，就是醫用豬心臟會不會給人類帶來豬的病毒和細菌造成的危害。
　所謂跨種適配問題，就是醫用豬心臟是否能夠與人的機體一直保持尺寸合適的問題。它是會停止生長，還是會繼續生長？如果繼續生長，會不會擠壓胸腔，導致血壓過高或過低、血液輸出量過大或過小？這些都還不清楚，有待觀察。
　　美國的這幾場手術給倫理學提出了新的課題。在安全、有效、科學、理性、可控五大前提下，將醫用無菌豬器官用於人體，基本上不會有特別大的倫理學障礙。但是從心理學上來說，總會有人不願意接受動物器官。儘管如此，總有一天，「量產的醫用無菌器官」會成為現有資源體系的一種補充性、替代性資源。
技術準備和倫理須跟上
　　1998年2月8日，美國以費茨‧巴赫為代表的保守派提出：成立新的異種器官移植立法委員會，以立法的形式暫停和延遲異種移植臨床應用。此提案遭到以大衛‧薩克斯為代表的推進派的反對。推進派提出：應當小心從事，而不是停止或延遲，因為已有很多患者在等待中去世。
　　因為有生物安全性問題，異種器官移植不能直接應用到臨床；非人類靈長類動物如猴、狒狒、猩猩等的實驗結果再多、再好，也不能完全等同於人類的結果，哪怕只有1%的基因差異也不能直接應用到臨床。但如果沒有直接在人類中進行的「安全性＋有效性」研究，如何證明安全有效？這就是異種器官移植的臨床悖論。
　　歷經百年、四個階段的破冰之旅，異種器官移植終於安全抵達臨床應用的第一站。儘管異種器官移植仍將面臨免疫排斥、生物安全、跨種適配、倫理心理四大挑戰，但豬作為醫用型動物的時代已經來臨。