遺傳性視網膜眼病是兒童及工作年齡人群致盲的主要原因。儘管國際上已有獲批上市的基因治療藥物，但高昂的價格讓很多患者望而卻步。近日，上海市第一人民醫院眼科中心（國家眼部疾病臨床醫學中心）開啟「先天性黑矇」基因治療臨床研究，國內自主研發基因治療眼科新藥步入「轉化快車道」，給遺傳性眼病患者帶來光明希望的同時，有望填補我國自主研發基因治療藥物領域的空白。

文/ 宋瓊芳金平胡楊世界在他們眼裡漸漸消失

  「中國有超過50萬名『被遺忘的盲人』， 他們快則二三十歲就失明，慢則到五六十歲失明。」上海市第一人民醫院副院長、眼科中心主任孫曉東教授介紹，這群「被遺忘的盲人」就是遺傳性視網膜眼病患者。

  由於攜帶致病的突變基因，這類患者的視網膜神經細胞會出現功能損傷甚至完全死亡，他們的視力會隨著病情發展逐步喪失，而常規治療手段對這一類疾病基本無效。患者不僅要面對失明的恐懼和失明造成的工作生活障礙，其家庭還要承受高昂的照護費用，更擔心下一代被遺傳。

  來自河南鄭州的小易11歲，但已是有著10年病程的遺傳性視網膜疾病「老患者」了。小易1歲時就被發現了異常：太陽一下山，她眼裡的世界就會消失不見。

  小易患的先天性黑矇是遺傳性視網膜眼病的一種，患者的視力會逐漸下降，直至徹底失明。像小易這樣的患者在國內為數不少，遺傳性視網膜眼病的患病率為1/3000~1/5000，以中國每年1500萬新生兒計算， 這相當於4500 份失明「判決書」。

  「不少多方求醫無果的患者在找到我們之後，第一句話常常是：醫生，你是我們最後的希望，還能不能治？ 我什麼時候會徹底看不見？」回憶起當時患者的神情，上海市第一人民醫院眼科基因治療研究團隊負責人、眼底科副主任王泓依舊記得那份難過， 「在很長一段時間裡， 我們雖然能確診這類疾病，但在治療上總是無能為力。」

探索「中國智造」基因藥物

  2017年12月，這一疾病的治療有了突破：一種眼科基因治療藥品在美國上市， 能治療患有特定類型「先天性黑矇」的患者。不過高昂的治療費用讓絕大部分患者望而卻步。另外，我國遺傳性眼病患者的致病基因突變譜與國外患者存在差異，國外研發的靶點類藥物對國內患者並不完全適用。

  因此，針對門眾遺傳性眼病的突變位點和特點開發精確治療方案，搭建高效、高品質的基因治療技術平臺成為當務之急。上海市第一人民醫院眼科中心研究團隊依託上海眼視覺與光醫學工程技術研究中心和上海市眼底病重點實驗室，聯合相關企業承擔了這一攻關任務。

  基因治療藥物的研發過程漫長而艱苦，在醫療技術、研究體系、評價指標等方面都沒有國內先例可循， 一切都要從零開始。到2018年，研究團隊終於建立起一整套符合國際規範和中國人群特點的遺傳性視網膜疾病臨床診療流程及基因檢測分析流程，並建立全國多中心遺傳性視網膜疾病分子診斷資訊管理系統。在上海市科學技術委員會和各兄弟醫院的大力支持下，團隊還建立了上海市遺傳性眼病自然病程觀察研究佇列。

  經過大量準備，研究團隊於2021年6月正式開始臨床研究探索，小易成了首批6位入組志願者中年齡最小的一位。

  「在高風險的自主臨床研究中開拓創新， 更要建立嚴格規範的體系，保障患者利益，確保安全。」研究團隊成員陳潔瓊博士介紹，「儘管只是小規模探索性研究，我們仍按照最嚴格的國際註冊試驗標準，確保前期探索得到的臨床資料有價值、可溯源。」

  由於基因治療藥物是生物「活藥」，儲存要求極高，需要深低溫保存以確保藥物活性，藥物室溫溶解後配藥也有嚴格的時間限制。「僅僅為藥物運送，我們就先後2次實地上路模擬運輸。結果發現當天運送存在不確定因素，為此在醫院臨床試驗藥房（GCP）配備了專用的零下80攝氏度深低溫冰箱。」團隊成員李彤博士解釋。

  2021年9月，小易的右眼接受了視網膜下注射藥物。基因藥物使用重組腺相關病毒（AAV）作為治療用的基因傳遞載體，這種病毒沒有通常病毒的致病作用，也不會自我複製造成傳播，經過生物工程改造的病毒可帶著目的基因片段進入由於基因突變而影響功能的細胞，在那裡進行功能修復。

  研究團隊甄選、優化特定的AAV，形成一個「假病毒」，它攜帶正常的RPE65基因並特異識別病變的視網膜色素上皮細胞，開始源源不斷產生患者缺少的RPE65 蛋白。基因藥物的特點是「一次注射， 長期表達」， 導入藥物會在RPE細胞內持續表達出具有正常功能的RPE65蛋白質，小易的視力將會慢慢得到提升。

  2021年12月，小易接受注射後3個月的複查結果顯示，她的右眼視力改善情況良好，並且暗視力水準大大提升。除了小易，其他5位入組者在治療後，視力也有不同程度的明顯改善。臨床研究結果令人振奮。

  「未來，挑戰依然很大。基因治療位點有數百種，現在只是一個良好的開端，還需要不斷探索，才能真正讓這部分『被遺忘的盲人』重見光明。」王泓表示，上海市第一人民醫院眼科中心對於常見眼底病及遺傳性眼病基因治療已有長遠佈局。

  不同於傳統藥物以企業為主導的產業推進模式，細胞基因治療生物醫藥更注重以臨床需求為起點的研發和高科技「智造」。孫曉東表示，眼科中心將依託國家及上海市眼部疾病臨床醫學研究中心，建立我國乃至亞洲一流的細胞基因治療中心。

  積極探索「產學醫研」一體化的細胞基因等藥物開發新模式，以期開發出高品質、價格合理，且適合國人遺傳性眼病特點的「中國智造」細胞基因治療產品。

打通科研創新各個環節

  如何成為研究型醫院？如何走好臨床研究轉化的「最後一公里」？是很多醫療機構在科研中面臨的難關。

  上海市第一人民醫院打造細胞基因治療中心，以遺傳性眼病為突破口，探索創新機制，建立罕見病治療中心， 開展細胞基因治療。同時，他們還圍繞老年性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼等常見眼病，開展全球領先的抗血管內皮生長因數（VEGF）持續表達、神經保護等突破性基因療法。

  「在硬體方面，該院成立了開放式、平臺式的臨床研究院，下設國家眼部疾病臨床醫學研究中心、疑難疾病精准研究中心、醫用人工智慧與醫工交叉研發中心和臨床試驗與循證研究中心共四大中心，打通研究各個環節， 全面支持臨床研究。在機制方面，研究團隊設計精細化專案管理模式，通過建立以臨床研究為導向的考核體系、實行精准資源配置、出臺科技激勵政策等方式，激發科研熱情，促進成果產出。」

  目前，該院用於開展臨床研究的中國首款先天性黑矇「LX001」藥物不止有望使更多的先天性黑矇患者擺脫失明，更意味著國內已經建設了基因治療的臨床研究體系的條件，打通「生物醫藥研發-生產-臨床應用」的產業閉環，對其他疾病的基因治療具有示範和推動作用。