文／ 任一彬俞治( 第二軍醫大學)
日前《柳葉刀》雜誌主編在《健康報》醫學論壇版提出了自己的觀點：科研資助需與醫療首要任務契合。事實上， 高發的疾病必然會吸引大批學者進行研究， 比如在中國大陸高發的肝炎和肝癌就吸引了一批由院士領隊的科研團隊。本期我們以第二軍醫大學王紅陽院士及其團隊的創新研究為例， 展現中國大陸學者為本土高發疾病所作出的努力。儘管「炎症是腫瘤重要特徵之一」這一理念在近些年才逐漸被人們接受， 但B 肝病毒感染者是肝癌的高發人群在中國大陸早已深入人心。流調資料顯示， 中國大陸每年新發肝癌（HCC） 40 餘萬例， 約85% 以上的肝癌患者曾感染B 肝病毒。要想降低肝癌的發病率， 在慢性B 肝到肝癌轉化的路上進行阻斷似乎是個不錯的選擇， 因此中國工程院院士王紅陽領銜的第二軍醫大學「炎症促進細胞癌變的分子調控」創新研究團隊， 在多年前就將研究瞄準了這個環節。誰會是肝癌最高危者？肝炎與肝癌並非是兩種不同的疾病， 王紅陽院士團隊認為， 肝癌很大程度上是慢性肝炎長期發展、得不到有效控制的致命後果。然而， 並非所有B 型肝炎病毒攜帶者都會轉化為肝癌， 因此B 肝惡性轉化過程中主要炎症信號分子遺傳易感性、HBV 變異和HCC的關係成為業界關注的問題。通過研究， 團隊發現在不同的B 肝病毒亞型中， 由於有特異的基因啟動子，發生HCC的風險也有所差異。為證實這一推測， 他們在上海和浙江兩地篩查26178 例孕婦以及8104 例1 歲～15 歲兒童HBV 感染狀況， 發現HBV 在進化總體上非常保守， 但在慢性感染過程中逐漸地由HBV 各亞型特徵性地進入進化過程。2009 年以來，王紅陽團隊通過多中心合作， 在全中國大陸範圍內搜集近5000例肝癌病例和5000 名B 肝病毒感染者對照相關資訊及其外周血DNA樣品， 對其中部分病例進行基因分型和肝癌全基因組關聯分析， 發現了中國大陸HBV 相關肝癌的兩個新的相關位點HLA-C 和UBE2L3。這為深入瞭解中國人HBV 相關
肝癌發病的遺傳學機制及進一步探索肝癌的早期診斷和靶向性治療奠定了基礎。
演變過程能「叫停」嗎？眾所周知， 肝纖維化是肝炎演變成肝癌的重要表徵之一， 它是肝臟對各種因素所致炎症損傷的一種修復反應，是慢性肝病共有的病理改變。傳統的觀點認為肝星狀細胞活化和增殖是肝纖維化發生發展的中心環節。團隊通過研究發現肝細胞中存在一個複雜的調控環路， 在此環路影響下， 肝細胞可發生持續炎症反應。而阻斷這個環路， 或許能降低肝炎向肝癌轉化的風險。
經miRNA 晶片分析研究， 團隊發現了多條可抑制肝癌細胞生長和轉移的
miRNA， 其中miR-134 與人肝癌組織惡性程度顯著相關， 並可通過負調控癌基因KRAS 抑制肝癌細胞的惡性表型。對此， 美國國立衛生研究院（NIH） 的Bin Gao 教授專門撰文評價，認為這項研究闡明了HNF4α抑制肝臟「炎－ 癌」演變的分子機制， 為多靶點干預肝癌發生發展和轉移提供了重要依據。此外， 肝炎演變成肝癌過程中同樣不容忽視的關鍵因素還有炎性微環境。TLR 是機體天然免疫的分子屏障， 也是連接天然免疫和獲得性免疫的分子橋樑。由於肝臟通過門靜脈與腸道直接相連， 長期接觸來自腸道的微生物及其產物， 他們推測並證實，
TLR4及其配體對腫瘤微環境中血小板的功能具有重要的調節作用， 並促進了腫瘤的轉移。未來「新武器」什麼樣？經過幾代人的努力， 中國大陸肝癌的診治水準尤其是外科手術水準已走在各國前列。在王紅陽院士看來， 要想更徹底地降伏肝癌， 除了實施肝癌切除手術之外， 還要找到破解肝炎病毒致癌機理， 肝癌發生、發展與轉歸的分子機制的三把「金鑰」， 才能讓更多患者免遭痛苦。一是提高肝癌診斷標誌物的準確率。目前， 臨床多採用檢測甲胎蛋白（AFP） 和B 超檢查做肝癌早診和監測。實踐表明： 影像學檢查對肝臟早期病變不敏感， 存在一定侷限性； 經典的肝癌標記物AFP 在肝癌組織中陽性表達率約為30% 左右， 有一定的漏診率和誤診率， 因此亟需尋找新的肝癌標誌物。通過應用基因晶片篩選研究， 團隊從肝癌細胞中分離得到肝癌診斷和治療新靶標Glypican3 （GPC3） 基因， 發現其與肝癌發生發展有著密切關係， 通過肝穿刺活檢標本行GPC3 免疫組化染色可作為有效的肝癌早期鑒別診斷， 它在肝癌組織中的陽性表達率可達80% 。針對該基因的高特異性單克隆抗體已成功申報國際發明專利並獲得授權。
團隊與企業合作研發出中國大陸第一個以單克隆抗體為基礎的、擁有完全自主智慧財產權的GPC3 試劑盒， 有望應用於臨床。二是進行抗病毒治療。B 肝後肝癌切除術後發生B 肝再啟動是一個較普遍的現象， 1 年累計發生率達19.1%。為此， 患者術後一般服用昂貴的進口藥物索拉非尼， 高額的費用不僅讓大部分肝癌患者難以承受， 而且它只能延緩平均2個月左右的生命。有沒有能替代這種昂貴治療的方法呢？ 團隊通過臨床隨機對照研究發現服用阿德福韋酯抗病毒治療也能顯著提高這類患者術後生存時間。總體而言，抗病毒治療可在2年內降低30%的復發率，4年內降低25%的復發率。三是嘗試研製或使用新藥。王紅陽團隊在研究肥胖、代謝與腫瘤的關係時， 發現二甲雙胍可啟動肝癌細胞中的AMPK， 進而降低成瘤風險， 因此對部分肝病患者該藥具有腫瘤預防作用。「癌細胞好比是一頭『大象』。現在我們只是看到了它的鼻頭象尾， 總有一天會看清這頭『大象』的全貌。」王紅陽院士堅信， 破解肝臟「炎－ 癌」演變之謎， 儘管還有漫長的路要走， 但只要我們一步一個腳印不停前進，總有到達終點的那一天。