【本報訊】中國科學院上海藥物研究所科研人員最近首次測定了胰高血糖素受體全長蛋白與多肽配體複合物的三維結構，打開了調控血糖的「大門」，將有助於加快Ⅱ型糖尿病新藥的開發。相關研究論文已發表在國際頂級學術刊物《自然》雜誌上。

  胰高血糖素受體屬於B型GPCR（G蛋白偶聯受體），參與調節體內血糖穩態，是治療Ⅱ型糖尿病藥物的重要靶點。GPCR在細胞信號轉導中充當「信號兵」角色，目前有40%以上的上市藥物以GPCR為靶點。根據其相似性，GPCR可分為A、B、C和F等4種類型。B型GPCR對於維持體內激素平衡至關重要。這一類GPCR包含兩個結構域，它們共同參與識別細胞信號。要想獲得穩定和完整的蛋白，尤其是與多肽配體結合的複合物，難度極大，其結構研究也極具挑戰性，正是由於其結構資訊的缺失，至今尚無上市藥物。

  中科院上海藥物研究所研究員吳蓓麗、王明偉和蔣華良3個課題組聯手國際夥伴，用兩年半時間篩選了200餘種重組蛋白表達載體，於2017年首次在3埃（1埃=10的負10次方米）的較高解析度水準測定了胰高血糖素受體全長蛋白的三維結構，邁出了闡明B型GPCR信號轉導機制的關鍵一步。此次聯合攻關研究，在原先基礎上，科研人員又篩選了幾十種重組蛋白表達載體，成功解析了胰高血糖素受體全長蛋白與多肽配體結合的複合物晶體結構。據該專案負責人吳蓓麗研究員表示： 「這個研究邁出了關鍵一步。如果能夠阻斷胰高血糖素受體與其天然配體結合，就可以降低Ⅱ 型糖尿病患者體內的血糖水準。」

  專家認為，胰高血糖素受體全長蛋白與多肽配體複合物的三維結構的解析，不僅有助於深入理解B型GPCR對細胞信號分子的識別機制，而且為靶向胰高血糖素受體的藥物設計提供了迄今為止精度最高的結構範本，將在很大程度上促進Ⅱ型糖尿病的新藥研發。