文／ 董瑞豐劉宏宇

「返老還童」正在實驗室裡成為現實。生物學家開發了一套「魔法藥水」，依次為細胞「洗澡」，便可又快又好地實現多種體細胞類型的「返老還童」。中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院研究員裴端卿領銜的研究團隊經過5年攻關，揭示了化學方法製備幹細胞的科學原理，為誘導多能幹細胞的研究和優化製備途徑提供了全新的科學視角和解決方案。相關成果於日前線上發表於國際幹細胞權威雜誌《細胞‧幹細胞》。

解鎖細胞命運的「密碼串」

裴端卿團隊開發出的這套化學小分子誘導多能幹細胞的方法，只需給細胞用兩種不同的「藥水」依次「洗澡」，便可以將體細胞「返老還童」到多能幹細胞的狀態。多能幹細胞是一類具有自我更新、自我複製能力的細胞，具有再生各種組織器官的潛在功能。這些神奇的「魔法藥水」如何將成體細胞誘導到胚胎發育早期的多能幹細胞狀態？研究發現，細胞的命運受細胞核內部的「資訊中樞」染色質的狀態控制，細胞染色質的開放（1）與關閉（0）狀態總和，構成了決定細胞命運狀態。這種情況猶如電腦二進位的「密碼串」，可以將細胞「鎖」在特定狀態。

科研團隊進一步研究發現，在成體細胞的開放染色質位點周圍，由AP-1及ETS等轉錄因數家族成員看守著，而在幹細胞中，則由OCT、SOX和KLF等轉錄因數家族成員看守。細胞的「返老還童」，也就是由成體細胞看守的染色質由開放到關閉，而幹細胞看守的染色質則由關閉到開放的更替過程。裴端卿說，這項研究正是採用藥物來精細調節細胞染色質的「密碼串」，先採用一組藥物將體細胞命運狀態「解鎖」，再採用另一組藥物將細胞命運驅動到多能幹細胞狀態，進而實現了細胞命運的「返老還童」。

突破諾獎得主的原有方法

讓細胞「返老還童」的方法不止一個，裴端卿團隊的新方法更為簡單、高效。2012年諾貝爾生理學或醫學獎得主山中伸彌是誘導多功能幹細胞的創始人之一。2007年，他所在的研究團隊通過對小鼠的實驗，發現誘導人體表皮細胞使其具有胚胎幹細胞活動特徵的方法。這一方法誘導出的幹細胞可轉變為心臟和神經細胞，為研究治療多種心血管絕症提供了巨大助力。該方法免除了使用人體胚胎提取幹細胞的倫理道德制約，因此在全世界被廣泛應用，業界稱之為「山中伸彌方法」。但在山中伸彌的研究方法中，利用病毒載體進行逆轉錄容易致癌，對於以後的臨床應用有較大風險。為了將體細胞誘導為多能幹細胞，各國科學家不斷開闢新方法。

後期，科學家們利用化學小分子替代山中伸彌因數誘導出多能幹細胞，但存在步驟多、時間長、效率低、機理不清楚等缺點。論文通訊作者之一、中科院廣州生物院研究員劉晶說，相比而言，中國科學家的新方法簡單、高效，所需的初始細胞量少，而且容易標準化，被廣泛應用。此外，該方案可以實現多種體細胞類型「返老還童」，包括在體外極難培養的肝細胞。

有望極大推動再生醫學發展

幹細胞與再生醫學近年來方興未艾，旨在通過幹細胞移植、分化與組織再生，促進身體創傷修復、治理疾病，具有重大的臨床應用價值，也是衡量一個國家生命科學與醫學發展水準的重要指標。裴端卿介紹，這次發現的新方案，由於沒有引入外源基因，操作簡便，誘導過程條件均勻、標準化，將提供安全、高效的製備幹細胞方法，具有廣闊的應用市場。與此同時，這一方法為開闢藥物誘導細胞命運轉變提供了新方向，將極大推動幹細胞及再生醫學的發展，服務於中國醫療衛生事業。科學家還進一步對單個小分子藥物「解鎖」細胞染色質密碼的機制進行瞭解密，發現關鍵小分子Brdu可以直接作用DNA結構本身來調節染色質密碼狀態，從而推動細胞的「返老還童」。該發現為開發更加高效、簡單的用於細胞「返老還童」的小分子提供了突破口。__