文／王瀟雨2018年的諾貝爾生理學或醫學獎授予美國免疫學家艾利森和日本免疫學家本庶佑，表彰他們發明的免疫哨卡理論為腫瘤治療帶來革命性進步。撥開「羊皮」抓住「狼」「負負得正」控制癌細胞放療、化療、手術被譽為對抗腫瘤的「三板斧」，是癌症治療的三大傳統方法。而第四種療法—免疫治療的出現，則給予癌症患者更多希望。每個人每天都產生大量的突變細胞，大部分都被免疫系統清除。但癌細胞擅長偽裝，它們對免疫細胞說「別殺我」，成功「逃逸」後無限繁殖，破壞人體生理機能。免疫療法如何發揮作用？北大清華生命科學聯合中心研究員陳曉偉在諾獎頒獎直播時有個形象的比喻：癌細胞是披著羊皮的狼，免疫療法主要是幫助撥開「羊皮」，重新喚起免疫系統攻擊癌細胞。此次諾獎頒發給美日兩位科學家是因為：艾利森率先提出了「免疫檢查點」的概念，並最早在小鼠實驗中證明CTLA-4抗體可抑制腫瘤發展。而本庶佑於1992年發現T細胞抑制受體PD-1。美國杜克大學癌症生物學博士、癌症科普「網紅」李治中（鳳梨）介紹說： 「CTLA-4和PD-1是兩個作用機制不太一樣的免疫檢驗點抑制劑，但兩者都負向調控免疫細胞的活性。它們被啟動以後，可抑制癌細胞機能。因此被開發成『負負得正』的藥物，減小癌細胞對免疫系統的抑制。」「免疫哨卡抑制劑是近30年來腫瘤藥物的最大突破。」中山大學附屬腫瘤醫院生物治療中心張曉實介紹，免疫哨卡抑制劑與化療藥物和靶向治療藥物的最大區別是長效性。基於免疫哨卡理論衍生出PD-1抗體、PD-L1抗體和CTLA-4等，可使20%的晚期實體瘤患者長期生存，部分患者甚至被「治癒」。免疫哨卡抑制劑的優點是廣譜和長效，但也有不足之處。張曉實指出， 「有效率低，平均有效率20%；起效慢，中位起效時間12週；毒性與療效如影隨形。比如，PD-1抗體長期有效的黑色素瘤患者常常出現皮膚搔癢和白癜風，皮膚搔癢和白癜風變成患者『甜蜜的煩惱』CTLA-4和PD-1內落地新藥研發警惕跟風李治中介紹，目前CTLA-4還沒有在內被批准。另有消息稱，中國大陸CTLA-4正在進行三期臨床試驗。「之前CTLA-4上市沒有引起轟動，直到PD-1出現後才引起大家的廣泛關注。一個重要的原因是CTLA-4的療效不是特別好，至少作為單藥來看是這樣的，且副作用較強，很多患者受不了，這和PD-1有著本質的區別。」李治中說， 「當然，CTLA-4對部分患者也有不錯的療效，比如說黑色素瘤患者使用該藥物，有20%的患者能長期存活，這是此前從未出現過的突破。」與CTLA-4相比，PD-1藥物的國際上研發都非常火熱。「PD-1是效果非常好的靶點藥物，目前來看，可能是癌症治療領域最重要的一個靶點了。」李治中說。在今年的中國臨床腫瘤學會學術年會上，北京大學腫瘤醫院淋巴腫瘤內科主任醫師朱軍教授接受記者採訪時同樣表示，PD-1抑制劑是近幾年一個熱門新藥，因為它獨特的作用機制，能夠在淋巴、呼吸道、消化道、肺、肝等領域發揮作用。朱軍同時指出，國外很多PD-1同類藥已在中國大陸獲批，但價格比較高。所以需要我們有自主研發的新藥，能夠讓老百姓用得上、用得起。目前，大陸內PD-1研發「過火」也成為業界反思的問題之一「研發過火是真的，有幾十甚至上百個類似的藥物在開發。在美國，這是不可想像的，一般有幾個就不錯了，因為到後期再出現的藥物，意義不大，一來可能無法上市，二來即便上市也很難贏得市場，因為市場已經飽和。」李治中直言， 「重要的是，很多企業開發的時候就沒有原創性，純粹只是跟風。」此外，朱軍還強調， 「新藥的應用還有許多未知問題值得注意。如何控制用藥劑量、與其他製劑聯合使用以達到最好效果等，都需要臨床試驗中進一步探索。」前途光明道路曲折總有新方法值得期待在清華大學醫學中心細胞治療研究所所長張明徽看來，今年的醫學諾貝爾獎給了CTLA4和PD-1兩種免疫負向調節分子的發現者，實至名歸。但同時，華裔科學家陳列平先生最早宣導將PD-1抗體用於癌症治療，才有了PD-1抗腫瘤的臨床應用，貢獻不低於兩位獲獎者。有資料記載，1992年PD-1被發現。1999年當時還在梅奧診所的陳列平在《自然醫學》發表文章報導了B7家族的第三個成員B7-H1（就是日後名聲大振的PD-L1）。評論認為，這項研究找到了一個對免疫反應發揮負調節作用的蛋白，非常關鍵。而且從2003年到2007年，陳列平連續發表多篇重要文章進一步表明PD-1和PD-L1抗體封閉技術對腫瘤治療有非常好的效果，為日後將PD-1和PD-L1抗體應用於腫瘤免疫治療奠定了非常重要的基礎，但這段時間陳列平仍舊將PD-L1稱為B7-H1。「癌症免疫治療前途是光明的。但不要低估了癌症的免疫抑制效應，敵人比我們想像的更強大，道路是曲折的。」張明徽強調。免疫哨卡抑制劑動員患者體內的抗腫瘤應答機制來治療腫瘤，其療效自然受到患者內環境和腫瘤微環境的制約。如果說免疫哨卡抑制劑的療效是「聽天由命」，科學家正在探索是否可能通過基因工程修飾的免疫細胞和非免疫細胞來「逆天改命」？張曉實分析，通過模擬免疫殺傷過程，基因工程重組技術在體外將沒有抗腫瘤效應的淋巴細胞或非淋巴細胞改造成具有免疫殺傷效應的細胞。這種根據腫瘤特性「量身定制」的基因工程重組細胞的靶向性和細胞特性不受患者內環境和和腫瘤微環境影響，是免疫細胞中的「變形金剛」和「超級隊長」。如此一來，所有腫瘤患者都可能從免疫治療受益。張曉實介紹，目前多種研究正在進行中，CAR-T（抗原嵌合受體修飾的T淋巴細胞）就是典型代表，可通過基因工程重組技術使T淋巴細胞特異性識別和攻擊帶有特定標記（抗原）的腫瘤細胞。類似的技術還有TCR-T（T細胞受體修飾的T淋巴細胞）、taNK（靶向活化的自然殺傷細胞）、aNK（活化的自然殺傷細胞）、haNK（高親和力自然殺傷細胞）和具有免疫細胞功能的非免疫細胞等。的CAR-T臨床研究緊隨美國，是世界上CAR-T臨床研究項目數量第二的國家。