圖說：腦細胞外基質（ECM）的主要組成成分和功能。圖中網狀覆蓋物代表透明質酸（HA），是ECM網狀結構的骨架。穿行在HA鏈之間的羽毛狀物質是糖蛋白（腦內主要是蛋白多糖）。腱生蛋白負責連接糖蛋白。同時，腦組織間液（ISF）還有很多特徵性成分，包括?分子、水分子、離子、葡萄糖等。這裡可以看出腦細胞外基質ECM充當著細胞間黏附和支架的作用。

文/高亞娟

  大腦因其功能強大且神秘莫測，吸引了國際上眾多研究團隊。通常，神經細胞、血管等實體組織是人們研究的重點，而北京大學韓鴻賓教授領銜的團隊則聚焦於腦細胞外間隙這個不規則的狹小間隙，不僅解密了腦內類淋巴引流途徑之謎，而且發現了腦內新的分區系統，對腦結構認識的突破將有望對多個前沿領域產生深遠影響。

破解大腦之謎到底有多難

  現代科學對腦的研究歷史可溯源自1900年左右，西班牙病理科醫生卡哈爾在應用顯微鏡和染色技術證實了腦組織的基本組成單元為神經細胞以來，人類以腦細胞和腦血管為主要研究對象，向記憶、情感之謎發起挑戰，向多種腦病發起進攻。

  以保護腦、認識腦、創造腦為目標的第一輪腦科學計畫基本以失敗告終之後，新一輪的腦科學計畫中， 「歐洲藍腦計畫」也沒有達到預期。

  其中，針對腦病的藥物，在歷時60多年，投入千億美元以上的巨額資金後，中風腦神經寶華藥物和AD治療藥物也全線失敗。複習1945年以來腦研究文獻後，北京大學韓鴻賓教授認為以腦細胞和腦血管為主要研究物件的雙室模型存在結構認識的盲區和漏洞，腦細胞外間隙或許是大腦研究一個嶄新的視窗。

被忽視的間隙竟然活力四射

  腦細胞外間隙（ECS）是腦細胞和神經網路生活與工作的直接環境，是納米尺度不規則腔隙結構，約占活體腦20%容積，其內物質轉運決定著記憶、睡眠、感覺形成等重要生理和意識過程。同時，ECS是藥物發揮作用的物理空間。因其位於納米尺度，活體測量困難，至今仍未被充分認識和開發利用。2004年，韓鴻賓在人血腦屏障通透性研究中偶然發現描述ECS的功能性參數指標，之後開始對這一未知領域探索至今。

  研究團隊提出並建立了新型磁成像分析法，實現全腦範圍內ECS結構和腦類淋巴組織液引流兩類參數同步獲取，發現腦組織液分區引流規律，在證實導致分區的屏障結構的基礎上，提出腦分區穩態理論。團隊所採用的Gd-DTPA是細胞外示蹤劑，在有效使用濃度下不進入細胞，釓離子包繞在籠狀的結構中，不與蛋白中的供電子團結合，非常穩定，因此適合於研究腦細胞外間隙。前期的研究表明應用Gd-DTPA作為示蹤劑，可在MRI圖像上顯示分子在腦ECS中的擴散與清除過程。近來，課題組還通過序列設計，解決了三維採集的MRI信號強度與Gd-DTPA濃度之間的線性對應難題。隨後，結合傳統經典擴散模型，課題組在活體實現了對腦ECS參數的定量擬合和分析。使用新型的DECS-mapping技術，在活體實現了對腦ECS微觀結構的觀察。

  基於Gd-DTPA的磁共振示蹤成像法和DECS-mapping技術不僅能夠提供一種在全腦內測量擴散參數的有效方法，而且實現了對腦組織間液（ISF）流動的在體、視覺化動態成像。當選擇尾狀核為注射位點時，課題組觀察到腦ISF從尾狀核到額顳葉皮層區域的單向流動與清除等規律。

藥物入腦國際難題從這裡能突破

  由於ISS內物質轉運決定著睡眠、記憶以及感覺形成等重要生理過程，並與阿茲海默病等疾病的發生和發展關係密切，因此研發可調控ECS內物質轉運技術方法具有重要意義和應用價值。韓鴻賓團隊發明了系列調控方法和技術，證實痛覺和嗅覺刺激均可導致興奮神經核團周圍腦ECS分區內的ISF引流速度下降，靜脈麻醉比吸入可增加腦ISF引流速度，水通道蛋白4可加速腦ISF的引流。同時證實了髓鞘作為ECS白質區的壁結構，可以阻隔ECS內物質轉運，當屏障結構破壞後，腦局部的穩態遭到破壞，不同腦ECS分區內的腦細胞和神經網路的工作環境發生異常。基於這一發現，課題組提出腦分區穩態假說，即腦不僅依靠血腦屏障阻擋外來有害物質，同時還依賴腦內ECS分區屏障結構避免不同腦區之間的溝通和物質交換，從而實現不同區域局部工作環境的穩定性。腦分區穩態理論以封面故事發表於Progress in Neurobiology。在闡明腦ECS結構特徵，發現腦內新分區系統的基礎上，建立了經ECS途徑藥物治療新方法，解決了血腦屏障阻礙藥物入腦的難題。

  為證實ECS是否可以用來作為給藥途徑，課題組採用大鼠大腦中動脈閉塞模型（MCAO），對大腦中動脈供血區所在的ECS分區中ISF引流的上游區域作為藥物導入點，根據水溶性小分子擴散速率，類比計算藥物分子在ECS內的分佈以及到達擬保護區的時間和濃度範圍，最終採用預防性給藥，僅應用常規給藥劑量1/800的二磷酸胞嘧啶膽鹼(CDPC)，就實現了好於常規給藥途徑6倍的神經保護效果。這一方法比美國國家防務機構從哈佛大學購買的對流增強給藥專利技術更加微創、高效，該方法於2015年獲批國際發明專利。經ECS途徑的新型給藥方法成功繞過了阻礙大多數藥物入腦的血腦屏障，為以往經口服和靜脈給藥途徑研發失敗的多數藥物帶來新的希望。

  課題組在近5年設計並逐步開展了將腦細胞外間隙的新發現和新理論推向臨床應用的前期準備工作。包括建立無創的、不需要探針導入的ECS定量分析方法；研究影響ECS和ISF引流的各類病理改變；研究ECS與腦細胞或者神經網路興奮工作的關係；探索ECS內藥物轉運或者清除的調控方式與機制等。

  由此，對腦細胞外間隙的認識由局部腔隙性結構升級成為組織間隙通道系統（ISS）。腦ECS的磁成像分析技術及其新發現、新理論已應用於新藥研發、航太、人工智慧、腫瘤治療等多個前沿科學研究領域。人們對腦的認識面臨從傳統腦細胞-血管兩室模型向全新的腦細胞-血管-腦ECS三室模型升級，更為精准、高效的腦研究理論方法和先進技術值得期待。