文／胡豫
易栓症是指由於遺傳性（凝血、抗凝、纖溶系統遺傳性缺陷）或者獲得性因素所致的容易發生血栓的病理狀態。易栓狀態導致的血栓性疾病嚴重危害人類健康，已成為中國大陸和西方國家人口致死致殘的主要原因。
儘管目前有關抗血栓藥物的研究工作取得了較大進展，但當心腦血管病患者就醫時，血栓早已形成並導致了血管栓塞，受累臟器缺血後再治療往往效果不佳。
世界衛生組織和國內經濟學專家分析，在未來 20 年用於血栓形成治療的花費可能佔用國民經濟總收入的30%以上。由此可見，血栓性疾病的診療重點在於早期診斷。
患者易感性源自基因突變
現有研究已經證實，易栓症是複雜的多基因環境因素疾病，遺傳因素決定了不同個體對血栓形成有著不同的易感性。
也就是說具有相應基因突變的人終生都具有血栓性疾病的易感性，當遇到一種或多種獲得性因素的誘導時更容易導致血栓形成。因此，找到這些患者針對其基因突變情況，指導他們防範獲得性因素，可幫助他們遠離血栓性疾病。實現易栓症的危險評估和明確根本病因需依賴於基因檢測與分子診斷。在西方國家，已明確2種基因變異FVLeiden和FII G20210A是白種人群較為常見的易栓症遺傳因素，也開發了針對這兩種突變的基因診斷方法用於臨床篩查。
然而該基因診斷技術只針對上述2種變異，僅能解釋30%左右的白種人易栓症病例，且不能發現新的基因異常，更何況由於種族差異，這些白人常見的基因突變在中國人群幾乎不存在，因此無法在大陸開展臨床應用。
新技術讓基因測序 「瘦身」
新一代測序技術的發展，為現代基因組學打開了新的局面。儘管全基因組測序的成本在逐漸降低，讓很多實驗室都能夠開展。然而全基因組測序後總會得到的海量資訊，對其分析的過程複雜而繁瑣，並由此嚴重限制了這類技術的臨床應用。所幸，目的序列捕獲技術（TCS）的出現解決了上述問題，它能夠特異性地捕獲和擴增感興趣的基因組區域並進行鹼基序列分析，找出致病突變。
與現今流行的其他高通量測序技術相比，該技術具有針對性強、成本低、臨床檢測操作簡單、檢測時程短、準確性極高的優勢。對於我們而言，採用這一技術，可以將重點放在人類基因組中與易栓症密切相關的區域。
建立了易栓症的基因診斷平臺後，本團隊對臨床診斷的易栓症患者進行基因診斷。研究結果顯示，該方法能夠準確並較為全面的篩查易栓症分子病因，這也是國際上首次將該技術運用於易栓症基因診斷。
易栓症患者可以這樣篩查
在進行易栓症基因篩查臨床研究中，我們首先根據以往的研究圈定了易栓症患者高發人群範圍。這類患者包括：首次發生靜脈血栓的年齡<45歲，或發生動脈血栓的年齡<40歲，或新生兒原因不明的血栓形成；自發性血栓形成；反覆發作的血栓形成，或者少見部位的血栓形成（如腸系膜靜脈以及顱內靜脈竇等）；口服抗凝劑後發生皮膚壞死；反覆自發性流產；靜脈血栓形成陽性家族史。
初步判斷的易栓症患者取外周血標本做抗凝蛋白活性篩查，明確活性下降的患者進行後續基因診斷。研究中我們用特異性引物捕獲抗凝血酶、蛋白C、蛋白S、血栓調節蛋白編碼 基 因 （SERPINC1， PROC，PROS1，THBD）的功能區序列，捕獲後的擴增子純化，測序分析相應基因突變。發現的基因變異與Genbank參考序列比對，利用生物資訊學技術如 SIFT、PolyPhen～2 預測基因變異的危害。
最後，根據不同的易栓症基因突變對患者採取不同的個體化抗凝治療策略，追蹤告之做好血栓基礎預防和二級預防。例如，某患者反覆發生血栓形成經檢測是遺傳性抗凝血酶缺乏症（抗凝血酶活性<50%），針對此類病因導致的血栓，用肝素抗凝效果往往不佳，需要採用新型口服抗凝劑如達比加群進行防治。
目前，我們已幫助105名不明原因的反覆血栓形成患者檢測出了易栓症基因突變，共發現了3種常見易栓症基因變異和70餘種導致血栓性疾病的罕見基因突變，實現了對105名反覆發病的易栓症患者的基因診斷，為患者明確了血栓病因，制訂個體化抗凝措施，成功地預防了血栓再發生。在未來，隨著這項技術的不斷完善和推廣，相信能早期發現攜帶血栓易感基因的人群，有效降低該類疾病的發病率、致殘率和致死率。（涂曉晨整理）