(本報訊記者趙廣智)遺傳性視網膜 營養不良（Inherited retinal dystrophies, IRDs）是由於遺傳缺陷導致視網膜的 進行性退化，美國食品和藥物管理局 (FDA)在2017年第一次批准了治療遺 傳性視網膜營養不良（IRDs）的基因 療法，其為park Therapeutics公司開發 的Luxturna （voretigene neparvovec） ， 可用於治療兒童和成年患者中因 RPE65基因缺陷而導致的遺傳性視網 膜營養不良IRDs） ， 同時也在11/ 2018獲歐洲藥品管理局(EMA)的批准。 基因療法的批准，成為眼科治療的一 大里程碑。 遺傳性視網膜營養不良（IRDs）是一類罕見的眼科疾病。患者由於遺傳 缺陷導致視網膜的進行性退化。他們通常在人生的早期或中期就開始出現 嚴重的不可逆視力喪失。超過200個基因的缺陷與最常見的遺傳性視網膜營 養不良（IRDs）相關。這是一種一次性基因療法， 用於治療因雙拷貝RPE65基因突變所致視力喪失，但保留有足夠數量的存活視網膜細胞，協助兒童和成人患者恢復和改善視力。此次批准，使Luxturna成為歐洲獲批治 療遺傳性視網膜疾病（IRD）的首個基 因療法。 遺傳性視網膜營養不良（IRDs）是 基因療法最適合發揮的疾病領域，因 為會造成遺傳性視網膜營養不良（IRDs）的基因突變大部分都已被找 到，而且眼睛在某種程度上是一個免疫優勢區。臨床試驗顯示，在眼睛中 使用腺病毒載體（AAV）或慢病毒載 體（LV）進行基因療法，不會導致全 身性副作用，而且不會引發顯著的免 疫反應。除此以外，基因療法還能治 療，視網膜血管疾病和年齡相關性黃 斑部病變（AMD）。雖然這些疾病並非由單一基因缺陷造成，但通過基因 療法改造的細胞，可以產生蛋白來阻斷疾病發展。目前基因療法產品分析 進行眼科基因療法的模式與靶標細胞在眼睛中的位置十分相大多數 的遺傳性視網膜營養不良（IRDs），有缺陷的基因，常影響的是視網膜外 層，視網膜色素上皮細胞（RPE）和 脈絡膜，通常，病毒載體會被注射至視網膜下腔。而對於LHON來說，視網 膜神經節細胞才是靶標細胞，所以病毒載體會被注射到玻璃體腔中。目 前，有25種正在研發中治療眼科疾病的基因療法。其中Applied Genetic Technologies Corporation(AGTC） 和 MeiraGTx公司分別擁有4-5個正在研發 的療法，在數目上處於領先。在25個基因療法中，有19款處於臨床2期。其中治療視網膜色素變性的有5款，治 療色盲的有4款，治療LCA的有2款。大部分的療法目標是導入功能正常 的基因，從而恢復蛋白的正常表現。這些基因包括治療無脈絡膜症的CHM/ REP1，治療色盲的CNGA/CNGB，治療LCA的RPE65，治療XLRS的RS1與治療 X染色體串聯視網膜裂損症的RPGR。另外，也利用基因療法治療MD，這 些基因療法能產生功能正常的蛋白以抑制血管增生或細胞死亡， 例如Regenxbio 公司的RGX-314 能夠抑制VEGF，改變形成新的滲漏血管的途徑，從而治療濕性AMD。 另一款與眾不同的基因療法是RetroSense Therapeutics （ 已被艾爾建 收購）公司開發的RST-001。這款基因療法試圖用光遺傳學原理，將光敏感通道2（channelrhodopsin 2, ChR2）表達在原先對光不敏感的視網膜神經節細胞中，從而賦予這些細胞感光能 力。 目前，NightStar公司用於治療無脈絡膜症的SR-REP1最有可能獲得批准， 其為使用AAV2病毒載體來傳遞表現正常REP1蛋白的人類重組DNA，目前正 在進行臨床3期試驗，預計將在2020年第一季完成全球約140名患者收案。基因療法面臨的挑戰目前包括Luxturna在內的第一批基因療雖然成功克服了臨床開發方面的障礙，但是，未來基因療法仍然需要面對生產、臨床研究設計、長期安全性研究和推廣方面等多重阻礙。在臨床前研發過程中，研究人員需要進行額外的生物分佈(biodistribution,BioD)研究來確保植入基因的表達符合預期，不會在其它非靶標的組織中表達。為了幫助克服這些在早期研發過程中的挑，美國食品和藥物管理局 FDA鼓勵基因療法的開發公司在研發早期應與他們進溝通，溝通管道包括在pre-IND 會議之前就可以進行的 INTERACT會議（Initial Targeted Engagement for Regulatory Advice on CBER products）。基因療法可以利 用1/2期或2b期的臨床試驗結果通過加速批准的途徑，因此，研究臨床終點 的選擇、納入和排除患者的標準都非常重要。對於利用病毒載體的基因療法來說，對患者進行體內是否攜帶針對載體的抗體檢查十分重要。