文/曹雲霞(安徽醫科大學校長)

在中國婦幼健康研究會生殖內分泌專業委員會第二屆學術年會上，中國知名生殖醫學專家、安徽醫科大學第一附屬醫院生殖中心主任曹雲霞教授及其團隊的研究成果：復發性流產的病因學研究以及防治對策在大會上交流，引起強烈反響。

  復發性流產（RSA）是指與同一配偶連續發生的早期自然流產，一般指的是經過超聲學或組織學認定的宮內臨床妊娠，不包括生化妊娠和輸卵管妊娠流產，關於流產幾次算是復發性流產各國的認定有所不同： 美國生殖協會定義為2次，英國皇家婦產科醫師協會定義3次，中國的認定相對寬鬆，將<3次的28周之前妊娠丟失定義為RSA。自然流產的發生率為12%~15%，RSA占其中1%~5%。

  我們團隊在2015年~2016年對406位早期RSA進行了病因分析，發現單種病因中，免疫異常占比最高達13.79%，其次是染色體異常占比13.3%，不明原因占52.46%。免疫因素依次為： 抗磷脂綜合徵（71.43%）、未分化結締組織（15.87% ） 、乾燥綜合征（7.94%）、系統性紅斑狼瘡（4.76%）。

  RSA病因一直撲朔迷離，而找到病因是後續治療的關鍵，因而相關研究一直熱度不減。目前認為有半數左右的RSA患者可以找到原因。在我們研究的基礎上，複習國內外資料，我們總結了RSA的常見已知病因。

遺傳學因素  受高齡生育影響

  父母染色體異常及多態性：RSA患者有3%~5%存在自身或配偶的染色體異常。雖然染色體多態性對於人類功能與表型的意義尚不明確，但是研究發現RSA患者染色體多態性的檢出率為14.47%，顯著高於正常人群的2.6%，常見的是1號染色體長臂異染色質次級縊痕發生。

  年齡與配子非整倍體發生有關：隨著年齡增加女性卵母細胞非整倍體發生率增加，尤其是在43歲以後，這種相關性更加明顯和劇烈，45歲以上已經很難有正常胚胎了。

  如今由於二胎政策等因素，許多高齡女性有生育需求，但生殖醫生應該幫助患者科學的認知風險和麵對失敗的可能。男性精子非整倍體的發生率也隨年齡增加而增加。此外，還有異常精子數增加、精子DNA碎片化、核染色質聚解也與復發流產有關聯。

  流產胚胎的遺傳學分析發現：RSA患者胚胎染色體異常率為40%~50%，低於散發流產的70%，這提示散發流產的遺傳性因素可能更高。有意思的現像是RSA 患者流產次數越高，胚胎染色體正常概率就越高，但是其再次流產率也同樣增高。一個令人驚奇的結果是RSA患者中男性胚胎明顯高於女性胚胎，且差異有統計學意義，原因有待於進一步研究。

解剖學因素 影響胚胎生長環境

  遺傳因素包括先天子宮畸形，如雙角子宮、縱隔子宮、單角子宮、雙子宮等，都與RSA密切相關，因為子宮畸形會影響子宮腔容量和血供等。

  子宮平滑肌瘤是引起RSA的原因之一，可能與肌瘤的子宮腔占位元和局部血供不良有關。

  子宮腔粘連導致子宮腔縮小和子宮內膜纖維化、胎盤功能不全和子宮內膜局部炎症，子宮腔粘連導致的不孕和反復流產預後極差，再次妊娠流產率較高，是世界範圍的難題。

  子宮頸機能不全是晚期自然流產的主要原因，包括先天性子宮頸發育不全和創傷或手術導致的損傷等，但是對子宮頸機能目前臨床上沒有明確診斷，測量子宮頸長度和子宮頸內口擴張距離等方法並不科學，一般根據美國ACOG的指南，1次以上的無痛性子宮頸擴張，沒有進入產程無胎盤早剝的中孕流產史，予以預防性子宮頸環紮。

免疫學因素 應關注抗磷脂綜合徵

  抗磷脂綜合征（APS） ，APS作為一種非炎症性自身免疫性疾病， 是RSA 的高危因素，具有重要臨床意義，所有RSA患者應進行常規檢測；結締組織病（SLE）、抗甲狀腺抗體（ATAs） 與RSA 關係密切，應予以注意；抗精子抗體、抗卵巢抗體、抗子宮內膜抗體等與RSA 的關係證據不足，不建議常規篩查，以免為病人無故增加負擔。

  同種免疫，免疫紊亂是RSA潛在的重要病因，但是目前仍然缺乏統一的診斷方法和標準，所以免疫因素與RSA的關係還需要進一步研究。

遺傳性易栓症 不同種族有差異

  遺傳性易栓症是指遺傳因素導致的高血栓形成傾向狀態，能引起子宮—胎盤血流減少，胎盤血栓形成還會造成流產或導致胎盤宮內發育受限和胎盤早剝等妊娠併發症。我們研究發現遺傳性易栓症的有關因數中，不同種族與RSA有關的因數並不相同，研究時應該予以注意。

內分泌因素 常見疾病應排查

  甲狀腺功能異常。因為妊娠期對甲狀腺素需求量增加，所以甲狀腺功能減退與和抗甲狀腺抗體（ATAs）與早期妊娠獨立相關，因此對ATA陽性的孕婦，需要評估甲狀腺功能，調整甲狀腺素補充量。

  多囊卵巢綜合徵（PCOS）和肥胖。PCOS患者RSA的發生率比普通人高，過去多認為是與PCOS患者高促黃體生成素和雄激素水準有關，但是最新研究卻發現高胰島素抵抗才是PCOS 發病機制的重要環節。

  黃體功能不足。由於黃體酮脈衝式分泌的特徵，黃體功能不足的真實臨床發生率很難測定，因而黃體酮不應作為專門RSA標誌。

感染性因素 對孕晚期患者影響大

  國外一般認為感染性因素與RSA關係不大，但我們在臨床上發現感染與RSA關係密切，尤其是孕晚期的患者，一些常見感染性疾病即可能導致RSA， 「2016年復發性流產中國專家共識」認為感染與晚期RSA關係密切，對於生殖系統存在感染的患者應予以抗感染治療。但是不推薦對RSA患者進行TORCH篩查。

環境性因素 明確關係仍存爭議

  有些明確的環境因素如：重金屬、有機溶劑、乙醇、電離輻射是明確的致畸物，咖啡因、吸煙、高熱環境殺蟲劑是可以致畸物，孕期大劑量暴露於（可疑）致畸物與妊娠丟失有關。診斷x線、超聲、電磁場、巧克力、染髮劑、指甲油、除草劑、植物雌激素等是否有關，存在爭議，尚不確定。

  儘管林林總總找到這麼多可能與RSA相關的原因，但不可否認的是，仍有一半以上的RSA是不明原因導致的，需要不斷深入研究。（顏理海整理）